Новый метод создания мультивалентных аптамеров для борьбы с вирусами

Традиционные методы разработки противовирусных препаратов часто фокусируются на моновалентных молекулах, которые связывают отдельные участки вирусных белков. Однако многие вирусы, такие как SARS-CoV-2, имеют сложные структуры: их белки состоят из нескольких субъединиц (например, тримерный S-белок коронавируса). Это затрудняет создание эффективных связующих агентов. Ученые из Швейцарии предложили решение — технологию MEDUSA, имитирующую природные механизмы вирусной адаптации.

MEDUSA (Multivalent Evolved DNA-based Supramolecular Assembly) — метод, вдохновленный способностью вирусов к коэволюции мультивалентных молекулярных структур для взаимодействия с клетками. Как объясняет первый автор работы Артем Кононенко: «Мы воспроизвели природный принцип коэволюции молекулярных комплексов, чтобы создавать связующие молекулы, блокирующие вирусы».

Основу MEDUSA составляют ДНК-аптамеры — короткие последовательности нуклеиновых кислот, способные связываться с белками. Их объединяют в тримерные комплексы, повторяющие симметрию вирусных мишеней. Ключевой элемент — циклический ДНК-каркас (cssDNA) с функционализированными полимерами нуклеиновых кислот (FNAP). Эти молекулы содержат модифицированные нуклеозиды, повышающие устойчивость к нуклеазам и улучшающие связывание.

1. In silico-оптимизация. Ученые смоделировали процесс SELEX (систематическая эволюция лигандов) для подбора оптимальной геометрии каркаса и длины линкеров, соединяющих аптамеры. Выяснили: жесткий каркас, точно соответствующий форме мишени, требует коротких линкеров, а при несовпадении структур нужны более длинные.

2. Синтез FNAP. Создали библиотеки тринуклеотидов, из которых собирали полимеры с модифицированными нуклеозидами. После нескольких раундов селекции отобрали молекулы с высокой аффинностью к S-белку.

3. Мультивалентная эволюция. Авторы показали, что селекция комплексов в собранном виде (а не по отдельности) повышает эффективность. Полученные тримерные сборки продемонстрировали наномолярную авидность к S-белку.

Лучшие варианты MEDUSA-комплексов замедляли как связывание с S-белком, так и его диссоциацию, что указывает на необходимость конформационных изменений для фиксации. Эти молекулы селективно блокировали взаимодействие S-белка с рецептором ACE2 на поверхности клеток, предотвращая проникновение вируса.

· Универсальность: подходит для любых вирусных белков с известной структурой
· Адаптивность: мультивалентные комплексы эффективны даже при мутациях вируса
· Устойчивость: модификации FNAP защищают молекулы от разрушения нуклеазами

MEDUSA открывает новые горизонты в разработке антивирусных препаратов и диагностических систем. В отличие от моновалентных антител, мультивалентные ДНК-аптамеры обеспечивают более прочное связывание и могут быстро адаптироваться к новым угрозам. Как отмечают авторы, технология применима не только к SARS-CoV-2, но и к другим вирусам, таким как ВИЧ или грипп. Это делает MEDUSA инструментом для борьбы с пандемиями будущего.

Первоисточник:

Kononenko A. et al. Evolution of multivalent supramolecular assemblies of aptamers with target-defined spatial organization. Nat Nanotechnol. 2025 Jun 6. doi: 10.1038/s41565-025-01939-8. Epub ahead of print. PMID: 40481269.
https://www.nature.com/articles/s41565-025-01939-8