ВИЧ остаётся одной из главных глобальных угроз общественному здоровью. По данным академика РАН Вадима Покровского, в России уже выявлено более 1,25 млн случаев инфицирования, что означает, что примерно каждый сотый житель страны живёт с ВИЧ. Современные схемы антиретровирусной терапии (АРТ) позволяют контролировать вирус, но требуют пожизненного приёма препаратов. Даже новейшие средства пролонгированного действия, такие как ленакапавир, со временем сталкиваются с проблемой развития устойчивых мутаций.
В последние годы всё больше внимания уделяется широконейтрализующим антителам (ШНАТ) – молекулам, способным распознавать консервативные участки оболочечного гликопротеина вируса (Env) и блокировать заражение широкого спектра штаммов ВИЧ, включая устойчивые к АРТ. Однако при внутривенном введении ШНАТ быстро выводятся из организма, а эффективных вакцин, стимулирующих их выработку, пока не существует.
В последние годы всё больше внимания уделяется широконейтрализующим антителам (ШНАТ) – молекулам, способным распознавать консервативные участки оболочечного гликопротеина вируса (Env) и блокировать заражение широкого спектра штаммов ВИЧ, включая устойчивые к АРТ. Однако при внутривенном введении ШНАТ быстро выводятся из организма, а эффективных вакцин, стимулирующих их выработку, пока не существует.
Доставка антител
Исследователи из Федерального государственного бюджетного учреждения «Центр стратегического планирования» (ФГБУ «ЦСП») при Федеральном медико-биологическом агентстве (ФМБА) предложили инновационный подход. Вместо повторных инъекций антител они разработали метод долгосрочной экспрессии ШНАТ непосредственно в организме с помощью рекомбинантных аденоассоциированных вирусов серотипа 9 (rAAV9).
AAV9 – один из наиболее безопасных и эффективных векторов для генной терапии, поскольку он обеспечивает устойчивую экспрессию трансгенов, слабо стимулирует иммунный ответ и уже применяется в клинической практике. Учёные создали две комбинированные формулы – КомбиМаб-1 и КомбиМаб-2, каждая из которых включает три гена, кодирующих разные ШНАТ:
·КомбиМаб-1: N6, 10E8, 10-1074
·КомбиМаб-2: VRC07-523, PGDM1400, 10-1074
Все эти антитела нацелены на консервативные эпитопы gp120 и gp41 – ключевых компонентов поверхностного гликопротеина Env, необходимого для проникновения ВИЧ в клетки.
AAV9 – один из наиболее безопасных и эффективных векторов для генной терапии, поскольку он обеспечивает устойчивую экспрессию трансгенов, слабо стимулирует иммунный ответ и уже применяется в клинической практике. Учёные создали две комбинированные формулы – КомбиМаб-1 и КомбиМаб-2, каждая из которых включает три гена, кодирующих разные ШНАТ:
·КомбиМаб-1: N6, 10E8, 10-1074
·КомбиМаб-2: VRC07-523, PGDM1400, 10-1074
Все эти антитела нацелены на консервативные эпитопы gp120 и gp41 – ключевых компонентов поверхностного гликопротеина Env, необходимого для проникновения ВИЧ в клетки.
Эксперименты на гуманизированных мышах
В 2024 году учёные подтвердили, что после внутримышечного введения препаратов у мышей действительно начинается устойчивая выработка ШНАТ. Особенно высокие титры антител были зафиксированы в группе, получавшей КомбиМаб-2.
В новом исследовании эффективность защиты была проверена на модели гуманизированных иммунодефицитных мышей (линия NMG). Животным внутримышечно вводили один из препаратов, а спустя 28–46 дней – пересаживали человеческие CD4+ T-лимфоциты, чувствительные к ВИЧ. Через сутки мышей инфицировали CCR5-тропным штаммом ВИЧ-1 NL4-3(AD8).
В новом исследовании эффективность защиты была проверена на модели гуманизированных иммунодефицитных мышей (линия NMG). Животным внутримышечно вводили один из препаратов, а спустя 28–46 дней – пересаживали человеческие CD4+ T-лимфоциты, чувствительные к ВИЧ. Через сутки мышей инфицировали CCR5-тропным штаммом ВИЧ-1 NL4-3(AD8).
Результаты
У всех контрольных мышей быстро развилась виремия.
В обеих экспериментальных группах вирусная нагрузка либо оставалась ниже предела обнаружения, либо была крайне низкой с последующим снижением.
Количество пересаженных CD4+ T-клеток оставалось стабильным, в отличие от контрольной группы, где наблюдалось их резкое падение.
Это свидетельствует о том, что синтезируемые в организме ШНАТ не только блокируют заражение, но и предотвращают разрушение иммунных клеток – ключевой признак прогрессирования ВИЧ-инфекции.
В обеих экспериментальных группах вирусная нагрузка либо оставалась ниже предела обнаружения, либо была крайне низкой с последующим снижением.
Количество пересаженных CD4+ T-клеток оставалось стабильным, в отличие от контрольной группы, где наблюдалось их резкое падение.
Это свидетельствует о том, что синтезируемые в организме ШНАТ не только блокируют заражение, но и предотвращают разрушение иммунных клеток – ключевой признак прогрессирования ВИЧ-инфекции.
Особенности модели и перспективы
При работе с КомбиМаб-2 исследователи также отмечали присутствие человеческих CD8+ T-лимфоцитов, что может указывать на неполную очистку клеточной фракции CD4+ клеток. Увеличение числа CD8+ клеток сопровождалось умеренной потерей массы тела – возможным признаком реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Однако в группах, получавших КомбиМаб, симптомы были менее выражены, чем у контрольных животных, что требует дополнительного изучения.
Заключение
Платформа КомбиМаб демонстрирует высокую эффективность в предотвращении ВИЧ-инфекции без необходимости регулярного приёма лекарств. Хотя дальнейшие испытания необходимы – в том числе на других животных моделях и, в перспективе, у людей – полученные данные открывают путь к созданию генетической профилактики ВИЧ, способной обеспечить месяцы или даже годы защиты от вируса после однократной инъекции.
Этот подход может стать ключевым элементом стратегии по достижению контроля над эпидемией ВИЧ – особенно в странах с высокой заболеваемостью и ограниченным доступом к длительной терапии.
Этот подход может стать ключевым элементом стратегии по достижению контроля над эпидемией ВИЧ – особенно в странах с высокой заболеваемостью и ограниченным доступом к длительной терапии.
Дата публикации: 2025.12.04
Первоисточник:
Leontyev D.S. et al. Triple rAAV9 Vector Combinations Encoding Broadly Neutralizing Antibodies Effectively Suppress HIV-1 Infection in Humanized Mice. Int J Mol Sci. 2025 Nov 15;26(22):11051. doi: 10.3390/ijms262211051. PMID: 41303534; PMCID: PMC12652006.
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/22/11051
Первоисточник:
Leontyev D.S. et al. Triple rAAV9 Vector Combinations Encoding Broadly Neutralizing Antibodies Effectively Suppress HIV-1 Infection in Humanized Mice. Int J Mol Sci. 2025 Nov 15;26(22):11051. doi: 10.3390/ijms262211051. PMID: 41303534; PMCID: PMC12652006.
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/22/11051