Сенолитики подавляют послеоперационное нейровоспаление
Послеоперационные бредовые состояния у пожилых пациентов, ранее связываемые с системным воспалением, могут быть обусловлены накоплением сенесцентных клеток в гиппокампе. К такому выводу пришли исследователи из США, продемонстрировавшие на моделях старых мышей, что хирургическое вмешательство провоцирует клеточное старение в мозге через циркулирующие факторы SASP (senescence-associated secretory phenotype). Применение комбинации сенолитиков — дазатиниба и кверцетина (D/Q) — блокировало этот процесс, снижая нейровоспаление. Результаты работы опубликованы в PNAS Nexus, открывая новые пути для профилактики послеоперационных нейрокогнитивных нарушений.
Клеточное старение и нейровоспаление
Сенесцентные клетки, утратившие способность к пролиферации, накапливаются в тканях не только с возрастом, но и в ответ на стрессовые воздействия, в том числе, на хирургическое вмешательство. Их патогенность связана с секрецией SASP (Senescence-associated secretory phenotype) — провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), хемокинов (MCP-1, IP-10) и протеаз, которые нарушают микроокружение тканей. Хотя сенесценция изначально выполняет защитную роль, предотвращая распространение поврежденных клеток, хроническое накопление SASP усугубляет воспаление и дисфункцию органов. В мозге этот процесс может запускать активацию микроглии и астроцитов, приводя к нейровоспалению и когнитивным расстройствам.
Особую уязвимость пожилых к послеоперационным бредовым состояниям ученые связывают с возрастным снижением способности элиминировать сенесцентные клетки. Их устойчивость к апоптозу обусловлена активацией сигнальных путей SCAP (senescent cell anti-apoptotic pathways), что делает традиционные методы борьбы с воспалением недостаточно эффективными.
Послеоперационные бредовые состояния у пожилых пациентов, ранее связываемые с системным воспалением, могут быть обусловлены накоплением сенесцентных клеток в гиппокампе. К такому выводу пришли исследователи из США, продемонстрировавшие на моделях старых мышей, что хирургическое вмешательство провоцирует клеточное старение в мозге через циркулирующие факторы SASP (senescence-associated secretory phenotype). Применение комбинации сенолитиков — дазатиниба и кверцетина (D/Q) — блокировало этот процесс, снижая нейровоспаление. Результаты работы опубликованы в PNAS Nexus, открывая новые пути для профилактики послеоперационных нейрокогнитивных нарушений.
Клеточное старение и нейровоспаление
Сенесцентные клетки, утратившие способность к пролиферации, накапливаются в тканях не только с возрастом, но и в ответ на стрессовые воздействия, в том числе, на хирургическое вмешательство. Их патогенность связана с секрецией SASP (Senescence-associated secretory phenotype) — провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), хемокинов (MCP-1, IP-10) и протеаз, которые нарушают микроокружение тканей. Хотя сенесценция изначально выполняет защитную роль, предотвращая распространение поврежденных клеток, хроническое накопление SASP усугубляет воспаление и дисфункцию органов. В мозге этот процесс может запускать активацию микроглии и астроцитов, приводя к нейровоспалению и когнитивным расстройствам.
Особую уязвимость пожилых к послеоперационным бредовым состояниям ученые связывают с возрастным снижением способности элиминировать сенесцентные клетки. Их устойчивость к апоптозу обусловлена активацией сигнальных путей SCAP (senescent cell anti-apoptotic pathways), что делает традиционные методы борьбы с воспалением недостаточно эффективными.
Экспериментальный дизайн: хирургическая травма и сенолитическая терапия
В исследовании использовали 22-месячных мышей (эквивалент 60-70 лет у человека), которым проводили операцию на конечности с моделированием перелома. Контрольная группа не подвергалась вмешательству. Через 24 часа после операции анализировали гиппокамп — область мозга, критическую для памяти и восприимчивую к нейровоспалению. Для оценки роли клеточного старения часть животных получала комбинацию дазатиниба (ингибитор тирозинкиназ) и кверцетина (флавоноид с антиоксидантными свойствами) — препаратов, селективно устраняющих сенесцентные клетки.
Результаты:
1) Накопление сенесцентных клеток после операции
У старых мышей хирургическое вмешательство привело к увеличению маркеров старения (p16, p21, SA-β-gal) в гиппокампе по сравнению с контролем. У молодых (3-месячных) мышей подобных изменений не наблюдалось, что подтверждает возраст-зависимый характер процесса.
2) Сенолитики D/Q устраняют сенесцентные клетки
Четыре цикла терапии D/Q снизили количество сенесцентных клеток в гиппокампе до уровня контрольной группы. Интересно, что два цикла также демонстрировали эффективность, тогда как однократное введение — нет. Гистохимический анализ выявил сенесценцию во всех ключевых клеточных популяциях: нейронах, микроглии и астроцитах.
3) Роль системных факторов SASP
Через 6 часов после операции в периферической крови старых мышей зафиксирован резкий рост провоспалительных медиаторов: IL-1β, IL-6, TNF-α, MCP-1, IP-10 и MIP-1α. К 24 часам уровни частично нормализовались, однако кратковременного всплеска оказалось достаточно для индукции старения в мозге. D/Q снижали концентрацию SASP-факторов, включая IL-27 и SDF-1, что подтверждает их системное действие.
4) In vitro-верификация: SASP индуцирует сенесценцию нейронов
Для проверки гипотезы о прямом влиянии циркулирующих факторов на мозг исследователи использовали культуры человеческих нейронов, астроцитов (из индуцированных плюрипотентных клеток) и микроглии (линия HMC3). Воздействие среды от сенесцентных моноцитов THP-1 (обработанных блеомицином) повышало маркеры старения в нейрональных клетках. Предварительная обработка моноцитов D/Q блокировала этот эффект.
В исследовании использовали 22-месячных мышей (эквивалент 60-70 лет у человека), которым проводили операцию на конечности с моделированием перелома. Контрольная группа не подвергалась вмешательству. Через 24 часа после операции анализировали гиппокамп — область мозга, критическую для памяти и восприимчивую к нейровоспалению. Для оценки роли клеточного старения часть животных получала комбинацию дазатиниба (ингибитор тирозинкиназ) и кверцетина (флавоноид с антиоксидантными свойствами) — препаратов, селективно устраняющих сенесцентные клетки.
Результаты:
1) Накопление сенесцентных клеток после операции
У старых мышей хирургическое вмешательство привело к увеличению маркеров старения (p16, p21, SA-β-gal) в гиппокампе по сравнению с контролем. У молодых (3-месячных) мышей подобных изменений не наблюдалось, что подтверждает возраст-зависимый характер процесса.
2) Сенолитики D/Q устраняют сенесцентные клетки
Четыре цикла терапии D/Q снизили количество сенесцентных клеток в гиппокампе до уровня контрольной группы. Интересно, что два цикла также демонстрировали эффективность, тогда как однократное введение — нет. Гистохимический анализ выявил сенесценцию во всех ключевых клеточных популяциях: нейронах, микроглии и астроцитах.
3) Роль системных факторов SASP
Через 6 часов после операции в периферической крови старых мышей зафиксирован резкий рост провоспалительных медиаторов: IL-1β, IL-6, TNF-α, MCP-1, IP-10 и MIP-1α. К 24 часам уровни частично нормализовались, однако кратковременного всплеска оказалось достаточно для индукции старения в мозге. D/Q снижали концентрацию SASP-факторов, включая IL-27 и SDF-1, что подтверждает их системное действие.
4) In vitro-верификация: SASP индуцирует сенесценцию нейронов
Для проверки гипотезы о прямом влиянии циркулирующих факторов на мозг исследователи использовали культуры человеческих нейронов, астроцитов (из индуцированных плюрипотентных клеток) и микроглии (линия HMC3). Воздействие среды от сенесцентных моноцитов THP-1 (обработанных блеомицином) повышало маркеры старения в нейрональных клетках. Предварительная обработка моноцитов D/Q блокировала этот эффект.
Клинические перспективы
Исследование впервые демонстрирует, что периферическое хирургическое вмешательство может индуцировать клеточное старение в мозге через системные SASP-факторы, а сенолитики способны разорвать эту связь. Это открывает возможности для профилактики послеоперационного бредовых состояний и других нейровоспалительных осложнений у пожилых людей. Однако перевод результатов в клинику требует дополнительных этапов:
o Оптимизация доз и режимов приема сенолитиков для минимизации побочных эффектов.
o Изучение долгосрочных последствий устранения сенесцентных клеток.
o Поиск биомаркеров SASP для персонализированной терапии.
Таким образом, комбинация дазатиниба и кверцетина может стать инструментом защиты мозга в послеоперационный период.
Исследование впервые демонстрирует, что периферическое хирургическое вмешательство может индуцировать клеточное старение в мозге через системные SASP-факторы, а сенолитики способны разорвать эту связь. Это открывает возможности для профилактики послеоперационного бредовых состояний и других нейровоспалительных осложнений у пожилых людей. Однако перевод результатов в клинику требует дополнительных этапов:
o Оптимизация доз и режимов приема сенолитиков для минимизации побочных эффектов.
o Изучение долгосрочных последствий устранения сенесцентных клеток.
o Поиск биомаркеров SASP для персонализированной терапии.
Таким образом, комбинация дазатиниба и кверцетина может стать инструментом защиты мозга в послеоперационный период.
Первоисточник:
Madhurakkat P.S. et al. Depletion of senescent cells improves surgery-induced neuroinflammation in aged mice. PNAS Nexus. 2025 Apr 22;4(4):pgaf103. doi: 10.1093/pnasnexus/pgaf103. PMID: 40264849; PMCID: PMC12012716.
https://academic.oup.com/pnasnexus/article/4/4/pgaf103/8114827?login=false
Madhurakkat P.S. et al. Depletion of senescent cells improves surgery-induced neuroinflammation in aged mice. PNAS Nexus. 2025 Apr 22;4(4):pgaf103. doi: 10.1093/pnasnexus/pgaf103. PMID: 40264849; PMCID: PMC12012716.
https://academic.oup.com/pnasnexus/article/4/4/pgaf103/8114827?login=false