Новое антитело PLT012: прорыв в иммунотерапии рака печени
Новое антитело PLT012: прорыв в иммунотерапии рака печени
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) и ее метастазы остаются одной из самых сложных задач в онкологии. Несмотря на успехи иммунотерапии, устойчивость опухолей к лечению часто связана с их способностью создавать иммуносупрессивную микросреду. Международная команда ученых из Pilatus Biosciences и Elixiron Immunotherapeutics представила инновационное решение — гуманизированное антитело PLT012, которое блокирует белок CD36, ключевой элемент метаболизма опухолевых иммунных клеток. Результаты доклинических исследований, опубликованные в 2024 году, демонстрируют высокую эффективность и безопасность препарата.
Метаболическая «ловушка» опухолей: роль CD36
В условиях гипоксии и накопления молочной кислоты, характерных для опухолевой микросреды, регуляторные Т-клетки (Treg) и миелоидные супрессорные клетки (MDSC) активируют транспортер CD36 для поглощения липидов. Это позволяет им выживать, но провоцирует дисфункцию иммунитета:
o Treg и MDSC усиливают подавление противоопухолевого ответа; o Цитотоксические CD8+ Т-клетки подвергаются ферроптозу (железозависимой гибели); o Макрофаги трансформируются в проопухолевый фенотип.
При метастазах в печень повышенная экспрессия CD36 и нарушение липидного обмена делают опухоль практически невосприимчивой к терапии.
PLT012: механизм действия и разработка
PLT012 — гуманизированное моноклональное антитело класса IgG4, созданное с помощью фагового дисплея и сайт-специфического мутагенеза. Оно связывается с экзосомальным доменом CD36, блокируя захват липидов. Выбор подкласса IgG4 минимизирует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), что критично, поскольку CD36 экспрессируется и в здоровых тканях. Дополнительная оптимизация Fc-домена предотвращает агрегацию антитела, повышая стабильность.
Доклинические испытания: эффективность и безопасность
На моделях мышей: PLT012 подавляло рост как «горячих» (иммуногенных), так и «холодных» (устойчивых к терапии) опухолей печени, а также метастазов колоректального рака. В условиях диеты с высоким содержанием жиров антитело:
o Снижало популяцию Treg на 40–60%; o Удваивало количество активных CD8+ Т-клеток (по уровню гранзима B); o Увеличивало долю Т-клеток, чувствительных к анти-PD-L1/VEGF терапии.
Комбинированная терапия: При совместном применении с анти-PD-L1 и анти-VEGF (стандартная терапия ГЦК) PLT012 повысило частоту полных ремиссий с 27% до 45%.
Безопасность: На приматах, чей CD36 гомологичен человеческому, PLT012 не вызывало токсических эффектов даже при высоких дозах.
Тестирование на человеческих образцах
Образцы опухолей пациентов с ГЦК, обработанные PLT012 ex vivo, показали:
o Увеличение цитотоксических CD8+ Т-клеток на 35–50%; o Снижение Treg на 25–40%; o Активацию сигнальных путей, связанных с противоопухолевым иммунитетом (IFN-γ, TNF-α).
FDA и перспективы клинических исследований
В ноябре 2024 года FDA присвоило PLT012 статус орфанного препарата для лечения ГЦК и холангиокарциномы (рака желчных протоков). Это дает Pilatus Biosciences налоговые льготы и ускоренную процедуру одобрения.
Заключение
PLT012 — первый в своем классе агент, нацеленный на метаболические механизмы иммуносупрессии. Его способность «перезапускать» иммунный ответ в сочетании с низкой токсичностью открывает новые горизонты для терапии устойчивых опухолей. Клинические испытания, которые начнутся в ближайшее время, определят, станет ли PLT012 революцией в лечении рака печени.
Первоисточник:
Tzeng S.F. et al. PLT012, a Humanized CD36-Blocking Antibody, Is Effective for Unleashing Antitumor Immunity Against Liver Cancer and Liver Metastasis. Cancer Discov. 2025 Apr 28:OF1-OF21. doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-1409. Epub ahead of print. PMID: 40294022.