Новая терапия против окислительного стресса после инфаркта
Инфаркт миокарда, приводящий к гибели кардиомиоцитов и развитию сердечной недостаточности, остается одной из главных причин смертности в мире. Ключевую роль в усугублении повреждений играет окислительный стресс — избыточное накопление реактивных форм кислорода (ROS), которое запускает воспаление, апоптоз клеток и патологическое ремоделирование миокарда. Ученые из США предложили инновационный подход к терапии: белковоподобные полимеры (PLP), блокирующие взаимодействие белков Keap1 и Nrf2, что активирует эндогенные защитные механизмы клеток. Результаты исследования, опубликованные в 2024 году, демонстрируют значительный терапевтический потенциал метода.
Механизм действия: блокировка Keap1 для активации Nrf2
В норме транскрипционный фактор Nrf2 подавляется белком Keap1, который направляет его на деградацию. При окислительном стрессе Nrf2 освобождается, проникает в ядро и запускает экспрессию антиоксидантных генов (например, Hmox1, Nqo1), защищающих клетки. Однако при инфаркте этот механизм часто недостаточен.
Разработанные учеными белковоподобные полимеры (Keap1i-PLP) имитируют структуру Nrf2 и специфически связываются с Keap1, блокируя его взаимодействие с Nrf2. Это приводит к стойкой активации защитного пути Nrf2 даже при низком уровне окислительного стресса. PLP имеют гибридную структуру: гидрофобный каркас обеспечивает стабильность в организме, а гидрофильные пептиды — проникновение в клетки.
Инфаркт миокарда, приводящий к гибели кардиомиоцитов и развитию сердечной недостаточности, остается одной из главных причин смертности в мире. Ключевую роль в усугублении повреждений играет окислительный стресс — избыточное накопление реактивных форм кислорода (ROS), которое запускает воспаление, апоптоз клеток и патологическое ремоделирование миокарда. Ученые из США предложили инновационный подход к терапии: белковоподобные полимеры (PLP), блокирующие взаимодействие белков Keap1 и Nrf2, что активирует эндогенные защитные механизмы клеток. Результаты исследования, опубликованные в 2024 году, демонстрируют значительный терапевтический потенциал метода.
Механизм действия: блокировка Keap1 для активации Nrf2
В норме транскрипционный фактор Nrf2 подавляется белком Keap1, который направляет его на деградацию. При окислительном стрессе Nrf2 освобождается, проникает в ядро и запускает экспрессию антиоксидантных генов (например, Hmox1, Nqo1), защищающих клетки. Однако при инфаркте этот механизм часто недостаточен.
Разработанные учеными белковоподобные полимеры (Keap1i-PLP) имитируют структуру Nrf2 и специфически связываются с Keap1, блокируя его взаимодействие с Nrf2. Это приводит к стойкой активации защитного пути Nrf2 даже при низком уровне окислительного стресса. PLP имеют гибридную структуру: гидрофобный каркас обеспечивает стабильность в организме, а гидрофильные пептиды — проникновение в клетки.
Эксперименты in vitro:
В клеточных культурах Keap1i-PLP показали высокую эффективность:
o Ингибирование Keap1 в пикомолярных концентрациях.
o Активация Nrf2-зависимых генов в кардиомиоцитах, макрофагах, эндотелиальных клетках и фибробластах.
o Защита клеток от апоптоза, вызванного перекисью водорода.
При этом контрольный полимер (Scramble-PLP) со случайной пептидной последовательностью не проявлял активности, что подтвердило специфичность действия Keap1i-PLP.
Результаты: терапевтический эффект у крыс
В экспериментах на крысах с индуцированным инфарктом однократное введение Keap1i-PLP через сутки после повреждения привело к:
1) Таргетной доставке: Полимер накапливался в зоне инфаркта благодаря повышенной проницаемости сосудов.
2) Улучшению функциональных показателей:
o Увеличение фракции выброса левого желудочка (на 20–30%) через 5 недель.
o Восстановление толщины стенки миокарда до уровня, близкого к здоровым животным.
3) Структурным изменениям:
o Снижение фиброза миокарда на 40% за счет подавления активности миофибробластов.
o Увеличение плотности артериол (ангиогенез) на 25%.
4) Модуляции иммунного ответа:
o Снижение апоптоза кардиомиоцитов.
o Активация противовоспалительных M2-макрофагов, способствующих регенерации тканей.
В клеточных культурах Keap1i-PLP показали высокую эффективность:
o Ингибирование Keap1 в пикомолярных концентрациях.
o Активация Nrf2-зависимых генов в кардиомиоцитах, макрофагах, эндотелиальных клетках и фибробластах.
o Защита клеток от апоптоза, вызванного перекисью водорода.
При этом контрольный полимер (Scramble-PLP) со случайной пептидной последовательностью не проявлял активности, что подтвердило специфичность действия Keap1i-PLP.
Результаты: терапевтический эффект у крыс
В экспериментах на крысах с индуцированным инфарктом однократное введение Keap1i-PLP через сутки после повреждения привело к:
1) Таргетной доставке: Полимер накапливался в зоне инфаркта благодаря повышенной проницаемости сосудов.
2) Улучшению функциональных показателей:
o Увеличение фракции выброса левого желудочка (на 20–30%) через 5 недель.
o Восстановление толщины стенки миокарда до уровня, близкого к здоровым животным.
3) Структурным изменениям:
o Снижение фиброза миокарда на 40% за счет подавления активности миофибробластов.
o Увеличение плотности артериол (ангиогенез) на 25%.
4) Модуляции иммунного ответа:
o Снижение апоптоза кардиомиоцитов.
o Активация противовоспалительных M2-макрофагов, способствующих регенерации тканей.
Преимущества и перспективы
Keap1i-PLP превосходят традиционные низкомолекулярные ингибиторы Keap1:
o Высокая специфичность снижает риск побочных эффектов.
o Длительная циркуляция в крови и стабильность в тканях.
Несмотря на то, что полное восстановление сердца не достигнуто, метод показал себя как эффективная дополнительная терапия. Ученые рассматривают применение PLP для лечения других патологий, связанных с окислительным стрессом (например, атеросклероз, язвенная болезнь и т.п.).
Заключение
Разработка белковоподобных полимеров открывает новые горизонты в кардиологии. Активируя эндогенные защитные механизмы, Keap1i-PLP не только снижает повреждения после инфаркта, но и стимулирует регенерацию миокарда. Клинические испытания покажут, сможет ли эта стратегия стать прорывом в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Keap1i-PLP превосходят традиционные низкомолекулярные ингибиторы Keap1:
o Высокая специфичность снижает риск побочных эффектов.
o Длительная циркуляция в крови и стабильность в тканях.
Несмотря на то, что полное восстановление сердца не достигнуто, метод показал себя как эффективная дополнительная терапия. Ученые рассматривают применение PLP для лечения других патологий, связанных с окислительным стрессом (например, атеросклероз, язвенная болезнь и т.п.).
Заключение
Разработка белковоподобных полимеров открывает новые горизонты в кардиологии. Активируя эндогенные защитные механизмы, Keap1i-PLP не только снижает повреждения после инфаркта, но и стимулирует регенерацию миокарда. Клинические испытания покажут, сможет ли эта стратегия стать прорывом в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Первоисточник:
Mesfin J.M. et al. Protein-Like Polymers Targeting Keap1/Nrf2 as Therapeutics for Myocardial Infarction. Adv Mater. 2025 Apr 25:e2417885. doi: 10.1002/adma.202417885. Epub ahead of print. PMID: 40277240.
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202417885
Mesfin J.M. et al. Protein-Like Polymers Targeting Keap1/Nrf2 as Therapeutics for Myocardial Infarction. Adv Mater. 2025 Apr 25:e2417885. doi: 10.1002/adma.202417885. Epub ahead of print. PMID: 40277240.
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202417885