Группа исследователей из Китая представила новую стратегию борьбы со старением, которая может кардинально изменить подход к лечению возрастных заболеваний. В своей работе, опубликованной в журнале Cell Metabolism, учёные продемонстрировали, что экзосомы, полученные из человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESC-Exos), содержат микроРНК miR-302b, способную "перезагружать" стареющие клетки и восстанавливать их пролиферативный потенциал. Это исследование открывает новые горизонты для разработки методов омоложения организма на клеточном уровне.
Старение: необратимый процесс?
Старение клеток — это фундаментальный биологический процесс, который характеризуется устойчивым прекращением деления клеток (пролиферации) и накоплением так называемых сенесцентных клеток (SnCs). Эти клетки играют двойственную роль: с одной стороны, они защищают организм от раковых мутаций, предотвращая деление повреждённых клеток; с другой — их накопление в тканях приводит к хроническому воспалению, деградации тканей и развитию возрастных заболеваний. До недавнего времени считалось, что сенесценция является необратимым состоянием. Однако новое исследование ставит под сомнение эту догму.
Используя hESC-Exos, исследователи показали, что можно обратить вспять прекращение деления сенесцентных клеток. Этот процесс был назван стратегией "Senoreverse" (от англ. senescence reverse — "обратная сенесценция"). Основным действующим веществом в этом механизме оказалась микроРНК miR-302b, которая целенаправленно воздействует на гены-ингибиторы клеточного цикла, такие как Cdkn1a и Ccng2. Блокируя их активность, miR-302b позволяет стареющим клеткам возобновить деление, тем самым способствуя омоложению тканей.
Старение: необратимый процесс?
Старение клеток — это фундаментальный биологический процесс, который характеризуется устойчивым прекращением деления клеток (пролиферации) и накоплением так называемых сенесцентных клеток (SnCs). Эти клетки играют двойственную роль: с одной стороны, они защищают организм от раковых мутаций, предотвращая деление повреждённых клеток; с другой — их накопление в тканях приводит к хроническому воспалению, деградации тканей и развитию возрастных заболеваний. До недавнего времени считалось, что сенесценция является необратимым состоянием. Однако новое исследование ставит под сомнение эту догму.
Используя hESC-Exos, исследователи показали, что можно обратить вспять прекращение деления сенесцентных клеток. Этот процесс был назван стратегией "Senoreverse" (от англ. senescence reverse — "обратная сенесценция"). Основным действующим веществом в этом механизме оказалась микроРНК miR-302b, которая целенаправленно воздействует на гены-ингибиторы клеточного цикла, такие как Cdkn1a и Ccng2. Блокируя их активность, miR-302b позволяет стареющим клеткам возобновить деление, тем самым способствуя омоложению тканей.
Эксперименты in vitro и in vivo
В ходе исследования команда провела серию экспериментов как на клеточных линиях, так и на живых моделях. Для тестирования эффекта hESC-Exos использовались фибробласты человека (линия IMR-90), которые искусственно доводились до состояния сенесценции. После 72-часового воздействия экзосомами было отмечено значительное снижение активности маркеров старения, таких как SA-β-gal (β-галактозидаза, связанная со старением), а также увеличение экспрессии Ki67 — белка, ассоциированного с пролиферацией клеток. Анализ транскриптома показал, что hESC-Exos подавляют экспрессию генов, связанных со старением (например, CDKN2A и IL-6), и усиливают экспрессию генов, участвующих в клеточном делении (например, MKI67 и PCNA).
Для проверки этих результатов in vivo учёные провели эксперименты на стареющих мышах. Животным вводили экзосомы, содержащие miR-302b, начиная с 20 месяцев (эквивалентно примерно 60 годам у человека). Уже через несколько месяцев наблюдались заметные улучшения: у мышей восстанавливался рост шерсти, увеличивалась масса тела, улучшались физические показатели (сила хвата, координация движений) и когнитивные функции (способность находить платформу в водном лабиринте). Кроме того, у мышей, получавших лечение, снижался уровень воспалительных цитокинов в крови и уменьшалось количество сенесцентных клеток в тканях.
Особенно примечательным является тот факт, что долгосрочное введение miR-302b (до 24 месяцев) не вызывало увеличения онкологической нагрузки. Это важный аспект, поскольку многие современные методы борьбы со старением, такие как использование сенолитиков (веществ, уничтожающих сенесцентные клетки), могут приводить к повреждению тканей или нарушению иммунного надзора.
Механизм действия miR-302b
Чтобы понять, как именно miR-302b влияет на стареющие клетки, исследователи провели глубокий анализ её мишеней с помощью Ago2 Clip-seq. Выяснилось, что miR-302b специфически связывается с 3'-нетранслируемыми областями (3' UTR) генов Cdkn1a и Ccng2, которые кодируют ингибиторы клеточного цикла. Подавляя их экспрессию, miR-302b освобождает клеточный цикл, позволяя стареющим клеткам снова входить в фазу деления. Этот механизм был подтверждён с помощью люциферазных анализов и иммунофлуоресцентного окрашивания.
Кроме того, исследователи отметили, что miR-302b также уменьшает уровень ДНК-повреждений в клетках, что может быть связано с её влиянием на гены, участвующие в репарации ДНК. Это ещё один важный аспект, поскольку накопление повреждений ДНК является одним из ключевых факторов старения.
Перспективы применения
Результаты исследования открывают новые возможности для разработки терапевтических подходов к борьбе со старением. MiR-302b может стать основой для создания препаратов, направленных на омоложение тканей и профилактику возрастных заболеваний. Однако авторы подчеркивают, что перед клиническим применением необходимо провести дополнительные исследования. Например, пока остаётся неясным, как miR-302b будет взаимодействовать с другими типами клеток, а также его фармакокинетические свойства (распределение, метаболизм и выведение).
Тем не менее, уже сейчас можно говорить о том, что стратегия Senoreverse представляет собой перспективное направление в геронтологии. Она предлагает альтернативу существующим методам, таким как сенолитики и сеноморфики, которые либо уничтожают сенесцентные клетки, либо подавляют их патологическое воздействие. В отличие от них, Senoreverse стремится "реабилитировать" стареющие клетки, возвращая им функциональность.
Заключение
Открытие роли miR-302b в омоложении клеток — это важный шаг вперед в понимании механизмов старения. Исследование демонстрирует, что процессы, ранее считавшиеся необратимыми, могут быть изменены с помощью точечного вмешательства на молекулярном уровне. Хотя до практического применения этого метода ещё далеко, результаты работы дают надежду на создание эффективных и безопасных средств для продления здоровой жизни.
Научный мир продолжает изучать возможности регуляции старения, и каждое новое открытие приближает нас к тому дню, когда старение станет управляемым процессом.
В ходе исследования команда провела серию экспериментов как на клеточных линиях, так и на живых моделях. Для тестирования эффекта hESC-Exos использовались фибробласты человека (линия IMR-90), которые искусственно доводились до состояния сенесценции. После 72-часового воздействия экзосомами было отмечено значительное снижение активности маркеров старения, таких как SA-β-gal (β-галактозидаза, связанная со старением), а также увеличение экспрессии Ki67 — белка, ассоциированного с пролиферацией клеток. Анализ транскриптома показал, что hESC-Exos подавляют экспрессию генов, связанных со старением (например, CDKN2A и IL-6), и усиливают экспрессию генов, участвующих в клеточном делении (например, MKI67 и PCNA).
Для проверки этих результатов in vivo учёные провели эксперименты на стареющих мышах. Животным вводили экзосомы, содержащие miR-302b, начиная с 20 месяцев (эквивалентно примерно 60 годам у человека). Уже через несколько месяцев наблюдались заметные улучшения: у мышей восстанавливался рост шерсти, увеличивалась масса тела, улучшались физические показатели (сила хвата, координация движений) и когнитивные функции (способность находить платформу в водном лабиринте). Кроме того, у мышей, получавших лечение, снижался уровень воспалительных цитокинов в крови и уменьшалось количество сенесцентных клеток в тканях.
Особенно примечательным является тот факт, что долгосрочное введение miR-302b (до 24 месяцев) не вызывало увеличения онкологической нагрузки. Это важный аспект, поскольку многие современные методы борьбы со старением, такие как использование сенолитиков (веществ, уничтожающих сенесцентные клетки), могут приводить к повреждению тканей или нарушению иммунного надзора.
Механизм действия miR-302b
Чтобы понять, как именно miR-302b влияет на стареющие клетки, исследователи провели глубокий анализ её мишеней с помощью Ago2 Clip-seq. Выяснилось, что miR-302b специфически связывается с 3'-нетранслируемыми областями (3' UTR) генов Cdkn1a и Ccng2, которые кодируют ингибиторы клеточного цикла. Подавляя их экспрессию, miR-302b освобождает клеточный цикл, позволяя стареющим клеткам снова входить в фазу деления. Этот механизм был подтверждён с помощью люциферазных анализов и иммунофлуоресцентного окрашивания.
Кроме того, исследователи отметили, что miR-302b также уменьшает уровень ДНК-повреждений в клетках, что может быть связано с её влиянием на гены, участвующие в репарации ДНК. Это ещё один важный аспект, поскольку накопление повреждений ДНК является одним из ключевых факторов старения.
Перспективы применения
Результаты исследования открывают новые возможности для разработки терапевтических подходов к борьбе со старением. MiR-302b может стать основой для создания препаратов, направленных на омоложение тканей и профилактику возрастных заболеваний. Однако авторы подчеркивают, что перед клиническим применением необходимо провести дополнительные исследования. Например, пока остаётся неясным, как miR-302b будет взаимодействовать с другими типами клеток, а также его фармакокинетические свойства (распределение, метаболизм и выведение).
Тем не менее, уже сейчас можно говорить о том, что стратегия Senoreverse представляет собой перспективное направление в геронтологии. Она предлагает альтернативу существующим методам, таким как сенолитики и сеноморфики, которые либо уничтожают сенесцентные клетки, либо подавляют их патологическое воздействие. В отличие от них, Senoreverse стремится "реабилитировать" стареющие клетки, возвращая им функциональность.
Заключение
Открытие роли miR-302b в омоложении клеток — это важный шаг вперед в понимании механизмов старения. Исследование демонстрирует, что процессы, ранее считавшиеся необратимыми, могут быть изменены с помощью точечного вмешательства на молекулярном уровне. Хотя до практического применения этого метода ещё далеко, результаты работы дают надежду на создание эффективных и безопасных средств для продления здоровой жизни.
Научный мир продолжает изучать возможности регуляции старения, и каждое новое открытие приближает нас к тому дню, когда старение станет управляемым процессом.
Дата публикации: 10.02.2025
Первоисточник:
Bi Y. et al. Exosomal miR-302b rejuvenates aging mice by reversing the proliferative arrest of senescent cells. Cell Metab. 2025 Feb 4;37(2):527-541.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2024.11.013. Epub 2025 Jan 15. PMID: 39818209.
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1550-4131%2824%2900481-9
Первоисточник:
Bi Y. et al. Exosomal miR-302b rejuvenates aging mice by reversing the proliferative arrest of senescent cells. Cell Metab. 2025 Feb 4;37(2):527-541.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2024.11.013. Epub 2025 Jan 15. PMID: 39818209.
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1550-4131%2824%2900481-9