Новости

Тройная иммунотерапия против «холодных» опухолей

Тупик в лечении «холодных» опухолей: почему иммунотерапия терпит поражение?

«Холодные» опухоли, лишенные активных иммунных клеток в своем микроокружении, остаются крепостью, неподвластной классическим методам иммунотерапии. Ингибиторы контрольных точек, такие как анти-PD-1 антитела, эффективны лишь против «горячих» опухолей, где Т-лимфоциты уже проникли в зону опухоли. Однако в иммуносупрессивной среде «холодных» новообразований доминируют регуляторные Т-клетки и миелоидные супрессорные клетки (МСК), блокирующие защитный ответ. Попытки «разогреть» опухоли агонистами толл-подобных рецепторов (TLR), например OK-432, провалились в клинических испытаниях. Японские исследователи изучили причины этого феномена и нашли ключ к преодолению резистентности.

Разгадка провала: как TLR-агонисты усиливают иммунное подавление

Ученые начали с комбинации анти-PD-1 и OK-432 — агониста TLR, активирующего дендритные клетки. В лабораторных условиях OK-432 стимулировал созревание дендритных клеток пациентов с раком ЖКТ, усиливая презентацию антигенов CD8+ Т-клеткам. Однако на мышиных моделях агрессивных опухолей (карциномы легких LL/2 и кишечника CT26) двойная терапия не показала преимуществ. Более того, анализ микроокружения выявил парадокс: после введения OK-432 количество CD8+ Т-клеток снижалось, а число регуляторных Т-клеток оставалось неизменным.

Секвенирование РНК раскрыло причину — в опухоли резко возрастала популяция миелоидных супрессорных клеток, включая нейтрофилы. Эти клетки, культивированные совместно с Т-лимфоцитами in vitro, подавляли их пролиферацию и секрецию интерферона-гамма, критического для противоопухолевого ответа.

Молекулярный детектив: сигнальные пути резистентности

Углубившись в механизмы, ученые обнаружили, что OK-432 через ось TLR-MyD88-NF-κB запускает синтез хемокина CXCL1. Этот сигнал привлекал в опухоль клетки, экспрессирующие рецептор CXCR2, — преимущественно МСК. При этом провоспалительный цитокин IL-6, ранее считавшийся ключевым игроком, не участвовал в процессе.

Тройной удар – стратегия победы над супрессией

Чтобы нейтрализовать МСК, исследователи добавили к комбинации анти-PD-1 и OK-432 два компонента:

  1. Антитела против Ly6G — маркера нейтрофилов, уничтожающие супрессорные клетки.
  2. Блокаторы CXCR2, препятствующие миграции МСК в опухоль.

Эта тройная терапия радикально изменила картину. У мышей с ранее резистентными опухолями рост новообразований замедлялся, а выживаемость увеличивалась. Устранение МСК позволило дендритным клеткам активировать CD8+ Т-лимфоциты, которые начинали массово вырабатывать интерферон-гамма и гранзим B, разрушающий раковые клетки.

От лаборатории к клинике: универсальный механизм

Проверка на пациентах с раком легких, получавшими OK-432 для контроля плеврального выпота, подтвердила схожесть процессов у людей. После введения препарата в плевральной жидкости возрастал уровень CXCL1 и число МСК, экспрессирующих CXCR2, но не Т-клеток. Это доказывает, что предложенная тройная терапия может быть эффективна и в клинической практике.

Перспективы: перезагрузка иммунного ответа

Исследование не только объясняет провал прежних стратегий, но и предлагает решение, сочетающее иммуностимуляцию с таргетным устранением супрессоров. «Наша цель — превратить „холодные“ опухоли в „горячие“, лишив их защиты», — отмечают авторы. Следующий шаг — клинические испытания тройной терапии, которые могут открыть новую эру в лечении резистентных форм рака.

Заключение

Открытие японских ученых подчеркивает: успех иммунотерапии зависит не только от активации Т-клеток, но и от контроля над микроокружением опухоли. Комбинация TLR-агонистов, ингибиторов контрольных точек и блокаторов МСК создает синергию, способную преодолеть даже самую жесткую иммуносупрессию.

Дата публикации: 14.02.2025

Первоисточник:

Nishinakamura H etal. Coactivation of innate immune suppressive cells induces acquired resistance against combined TLR agonism and PD-1 blockade. Sci Transl Med. 2025 Feb 12;17(785):eadk3160. doi: 10.1126/scitranslmed.adk3160. Epub 2025 Feb 12. PMID: 39937883.
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adk3160