мРНК-вакцины на основе неоантигенов активируют долгосрочный иммунный ответ
мРНК-вакцины на основе неоантигенов активируют долгосрочный иммунный ответ
Рак поджелудочной железы (панкреатическая аденокарцинома, PDAC) — одна из самых агрессивных злокачественных опухолей с пятилетней выживаемостью менее 10%. Основная проблема терапии — способность опухоли подавлять иммунный ответ и быстро развивать устойчивость к лечению. В марте 2025 года в журнале Nature была опубликована работа международной команды ученых, демонстрирующая эффективность персонализированных мРНК-вакцин, нацеленных на неоантигены — уникальные мутантные белки, возникающие в опухолевых клетках. Исследование открывает новые горизонты в иммунотерапии рака.
Неоантигены: мишени для персонализированной вакцинации
Неоантигены — это пептиды, образующиеся в результате соматических мутаций в опухолевых клетках. Они распознаются иммунной системой как «чужие», что делает их идеальными мишенями для вакцин. Однако ключевой вызов заключается в генерации долгоживущих CD8+ Т-клеток, способных уничтожать опухоль и предотвращать рецидивы.
В исследовании, возглавляемом учеными из Memorial Sloan Kettering Cancer Center и Helmholtz Institute for Translational Oncology, участвовали пациенты с PDAC. Им вводили мРНК-вакцины, заключенные в липоплексы (наночастицы для доставки), нацеленные на неоантигены, идентифицированные в их опухолях.
Ключевые результаты: долгосрочный иммунитет и снижение рецидивов
1) Активация CD8+ Т-клеток
Вакцинация вызвала экспансию цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к неоантигенам. Эти клетки сохраняли функциональную активность в течение нескольких лет, что подтверждено анализом образцов крови пациентов.
o Уровень продукции цитокинов (IFN-γ, TNF-α) и цитотоксических молекул (гранзим B) оставался высоким даже через 3–4 года после вакцинации.
o Т-клетки приобретали фенотип тканерезидентных Т-клеток памяти (TRM), способных быстро реагировать на рецидив опухоли.
2) Клиническая эффективность
У пациентов, получивших вакцину, наблюдалось значительное снижение частоты рецидивов. Через 3 года безрецидивная выживаемость (RFS) составила 40% против 15% в контрольной группе. Вакцинация также увеличивала общую выживаемость.
3) Механизмы устойчивости опухоли
У части пациентов с рецидивами были обнаружены мутации в генах, кодирующих неоантигены, что свидетельствует о селективном давлении вакцины. Однако оставшиеся неоантигены продолжали стимулировать Т-клетки, замедляя прогрессирование заболевания.
Методы исследования:
1)Идентификация неоантигенов
Опухолевые образцы пациентов подвергали полноэкзомному и РНК-секвенированию для выявления мутаций. Алгоритмы прогнозирования (например, NetMHCpan) отбирали пептиды с высоким сродством к HLA класса I (по 20 штук).
2) РНК-секвенирование одиночных клеток (scRNA-seq)
Анализ Т-клеточных клональных популяций показал, что вакцинация стимулирует полифункциональные клоны с повышенной экспрессией генов, связанных с выживанием (BCL2) и цитотоксичностью (GZMB).
3) Протокол клинического испытания
Вакцина вводилась в комбинации с атезолизумабом (анти-PD-L1) и химиотерапией. Такая стратегия усиливала приток Т-клеток в опухоль и преодолевала иммуносупрессивную микросреду.
Перспективы и клиническое значение
Исследование доказало, что персонализированные мРНК-вакцины способны:
o Генерировать устойчивый противоопухолевый иммунитет даже в «холодных» опухолях вроде PDAC. o Преодолевать генетическую гетерогенность опухолей за счет мультиэпитопного подхода. o Снижать риск рецидивов, что критично для агрессивных форм рака.
Авторы подчеркивают, что технология может быть адаптирована для других видов рака с низкой иммуногенностью (например, рак яичников). Клинические испытания фазы III планируются в 2026 году.
Заключение
Работа демонстрирует революционный потенциал мРНК-вакцин в онкологии. Целенаправленная доставка неоантигенов не только активирует Т-клетки, но и «тренирует» иммунную систему для долгосрочной защиты. Это исследование приближает эру персонализированной медицины, где лечение рака станет точным и адаптивным.
Исследование поддержано грантами NIH и частными фондами. Данные доступны в репозитории Nature под лицензией CC BY-NC-ND 4.0.
Первоисточник: Sethna Z. et al. RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer. Nature. 2025 Mar;639(8056):1042-1051. doi: 10.1038/s41586-024-08508-4. Epub 2025 Feb 19. PMID: 39972124; PMCID: PMC11946889.