Роль внехромосомной ДНК в онкогенезе
Международная группа ученых раскрыла механизм, посредством которого внехромосомная ДНК (вхДНК) усиливает злокачественность опухолей, делая их устойчивыми к терапии. Исследование, опубликованное в ведущем научном журнале, фокусируется на аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC) — одном из самых агрессивных типов рака, характеризующемся низкой выживаемостью. Ученые продемонстрировали, что амплификация онкогенов в вхДНК не только повышает гетерогенность опухоли, но и перепрограммирует ключевые сигнальные пути, что открывает новые мишени для терапии.
ВхДНК: альтернативная платформа для онкогенов
ВхДНК — кольцевые или линейные фрагменты ДНК, существующие вне хромосом. Их уникальность заключается в отсутствии центромер, что приводит к неравномерному распределению между дочерними клетками во время митоза. Это создает внутриопухолевое разнообразие (гетерогенность), способствуя отбору наиболее устойчивых клонов. В исследовании анализировались органоиды, выращенные из клеток 39 опухолей PDAC.
Полногеномное секвенирование выявило два критических изменения:
Особый интерес вызвала вхДНК, содержащая множественные копии MYC. Этот онкоген, кодирующий транскрипционный фактор, управляет клеточным метаболизмом и репликацией. Однако его экспрессия в вхДНК не коррелировала линейно с числом копий, что указывает на существование механизмов посттранскрипционной регуляции.
MYC и уход от контроля WNT-сигналинга
WNT-сигнальный путь — ключевой регулятор пролиферации и дифференцировки клеток. В нормальных условиях его активация зависит от лигандов, таких как WNT3A и RSPO (WR). Ученые удалили эти активаторы из среды культивирования органоидов и обнаружили, что клетки с амплифицированным MYC в вхДНК сохраняли жизнеспособность. Это свидетельствует о том, что высокая экспрессия MYC позволяет опухолевым клеткам обходить зависимость от WNT-сигналинга — механизм, ранее не описанный.
Интересно, что в условиях стресса (например, дефицита питательных веществ) клетки с вхДНК демонстрировали селективное преимущество. Однако в стабильной среде вхДНК снижала их приспособленность: клоны без вхДНК преобладали из-за замедленного роста «конкурентов». Это объясняет динамическую природу опухолевой гетерогенности и резистентности.
Изменения транскрипции и микроокружения
Пространственный транскриптомный анализ выявил, что области опухоли с амплификацией MYC в вхДНК характеризовались:
Эти данные подтверждают, что MYC не только усиливает пролиферацию, но и ремоделирует микроокружение опухоли, создавая нишу для выживания агрессивных клонов.
Клинические перспективы: мишени в вхДНК
Хотя вхДНК присутствует лишь в части опухолевых клеток, её роль в развитии резистентности делает её приоритетной мишенью. Стратегии могут включать:
«ВхДНК — это “ахиллесова пята” агрессивных опухолей. Её динамическая природа требует разработки адаптивных методов лечения», — подчеркивают авторы исследования.
Заключение
Открытие роли вхДНК в прогрессии PDAC меняет парадигму онкологии, смещая фокус с хромосомных аномалий на внехромосомные элементы. Понимание того, как MYC перестраивает сигнальные пути и микроокружение, открывает путь для персонализированной терапии, направленной на самые устойчивые клоны. Дальнейшие исследования должны ответить на ключевой вопрос: можно ли контролировать динамику вхДНК, превратив её уязвимость в терапевтическое преимущество.
Дата публикации: 17.03.2025
Первоисточник:
Fiorini E. etal. MYC ecDNA promotes intratumour heterogeneity and plasticity in PDAC.Nature. 2025 Mar 12. doi: 10.1038/s41586-025-08721-9. Epub ahead of print. PMID: 40074906.
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08721-9
Международная группа ученых раскрыла механизм, посредством которого внехромосомная ДНК (вхДНК) усиливает злокачественность опухолей, делая их устойчивыми к терапии. Исследование, опубликованное в ведущем научном журнале, фокусируется на аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC) — одном из самых агрессивных типов рака, характеризующемся низкой выживаемостью. Ученые продемонстрировали, что амплификация онкогенов в вхДНК не только повышает гетерогенность опухоли, но и перепрограммирует ключевые сигнальные пути, что открывает новые мишени для терапии.
ВхДНК: альтернативная платформа для онкогенов
ВхДНК — кольцевые или линейные фрагменты ДНК, существующие вне хромосом. Их уникальность заключается в отсутствии центромер, что приводит к неравномерному распределению между дочерними клетками во время митоза. Это создает внутриопухолевое разнообразие (гетерогенность), способствуя отбору наиболее устойчивых клонов. В исследовании анализировались органоиды, выращенные из клеток 39 опухолей PDAC.
Полногеномное секвенирование выявило два критических изменения:
- Потеря генов-супрессоров: TP53, CDKN2A и SMAD4 — регуляторов клеточного цикла и апоптоза.
- Амплификация онкогенов: MYC и KRAS, стимулирующих пролиферацию и выживание клеток.
Особый интерес вызвала вхДНК, содержащая множественные копии MYC. Этот онкоген, кодирующий транскрипционный фактор, управляет клеточным метаболизмом и репликацией. Однако его экспрессия в вхДНК не коррелировала линейно с числом копий, что указывает на существование механизмов посттранскрипционной регуляции.
MYC и уход от контроля WNT-сигналинга
WNT-сигнальный путь — ключевой регулятор пролиферации и дифференцировки клеток. В нормальных условиях его активация зависит от лигандов, таких как WNT3A и RSPO (WR). Ученые удалили эти активаторы из среды культивирования органоидов и обнаружили, что клетки с амплифицированным MYC в вхДНК сохраняли жизнеспособность. Это свидетельствует о том, что высокая экспрессия MYC позволяет опухолевым клеткам обходить зависимость от WNT-сигналинга — механизм, ранее не описанный.
Интересно, что в условиях стресса (например, дефицита питательных веществ) клетки с вхДНК демонстрировали селективное преимущество. Однако в стабильной среде вхДНК снижала их приспособленность: клоны без вхДНК преобладали из-за замедленного роста «конкурентов». Это объясняет динамическую природу опухолевой гетерогенности и резистентности.
Изменения транскрипции и микроокружения
Пространственный транскриптомный анализ выявил, что области опухоли с амплификацией MYC в вхДНК характеризовались:
- Снижением экспрессии LGR5 — маркера WNT-зависимых стволовых клеток.
- Уменьшением инфильтрации цитотоксическими T-лимфоцитами, что ослабляет иммунный ответ.
- Увеличением доли CAF-2 фибробластов, способствующих ангиогенезу и метастазированию.
Эти данные подтверждают, что MYC не только усиливает пролиферацию, но и ремоделирует микроокружение опухоли, создавая нишу для выживания агрессивных клонов.
Клинические перспективы: мишени в вхДНК
Хотя вхДНК присутствует лишь в части опухолевых клеток, её роль в развитии резистентности делает её приоритетной мишенью. Стратегии могут включать:
- Ингибиторы транскрипции MYC: Например, малые молекулы, нарушающие связывание MYC с ДНК.
- Терапия, нацеленная на нестабильность вхДНК: Использование агентов, усиливающих потерю вхДНК в условиях стресса.
- Иммуномодуляция: Блокада CAF-2 фибробластов для восстановления противоопухолевого иммунитета.
«ВхДНК — это “ахиллесова пята” агрессивных опухолей. Её динамическая природа требует разработки адаптивных методов лечения», — подчеркивают авторы исследования.
Заключение
Открытие роли вхДНК в прогрессии PDAC меняет парадигму онкологии, смещая фокус с хромосомных аномалий на внехромосомные элементы. Понимание того, как MYC перестраивает сигнальные пути и микроокружение, открывает путь для персонализированной терапии, направленной на самые устойчивые клоны. Дальнейшие исследования должны ответить на ключевой вопрос: можно ли контролировать динамику вхДНК, превратив её уязвимость в терапевтическое преимущество.
Дата публикации: 17.03.2025
Первоисточник:
Fiorini E. etal. MYC ecDNA promotes intratumour heterogeneity and plasticity in PDAC.Nature. 2025 Mar 12. doi: 10.1038/s41586-025-08721-9. Epub ahead of print. PMID: 40074906.
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08721-9