Персонализированная CRISPR-терапия спасает жизнь младенцу с редким генетическим заболеванием
Персонализированная CRISPR-терапия спасает жизнь младенцу с редким генетическим заболеванием
Впервые в истории медицины учёные применили индивидуально разработанный CRISPR-редактор оснований для лечения младенца с угрожающим жизни дефицитом карбамоилфосфатсинтетазы 1 (CPS1). Эта революционная терапия, описанная в журнале The New England Journal of Medicine, стала первым документированным случаем успешного использования персонализированного генного редактирования у человека.
Что такое дефицит CPS1?
Дефицит CPS1 — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене CPS1. Фермент CPS1 играет ключевую роль в цикле мочевины, который помогает организму выводить аммиак, образующийся при метаболизме белков. При его недостаточности аммиак накапливается в крови, приводя к токсическому поражению мозга, печени и другим системным нарушениям. Единственный радикальный метод лечения — трансплантация печени, однако до операции пациенты вынуждены соблюдать строгую низкобелковую диету, а риск летального исхода из-за инфекций или метаболических кризов остаётся крайне высоким.
Уникальный случай пациента
Младенец К. Дж. Малдун родился с двумя патогенными мутациями в гене CPS1:
· c.1003C→T (p.Gln335Ter) в отцовской копии гена;
· c.2140G→T (p.Glu714Ter) в материнской копии.
Обе мутации приводят к преждевременному стоп-кодону, нарушая синтез функционального фермента. Традиционные методы лечения, включая диету и препараты для детоксикации аммиака, оказались недостаточными.
Как работает персонализированная терапия?
Команда учёных из Детской больницы Филадельфии, Калифорнийского университета в Беркли и Института Брода создала редактор оснований (adenine base editor, ABE) — разновидность CRISPR-системы, которая не разрезает ДНК , а прямо преобразует аденин (A) в гуанин (G) в заданном участке генома. Это позволило исправить мутацию c.1003C→T, восстановив синтез CPS1.
Редактор и направляющая РНК упакованы в липидные наночастицы (LNP), которые накапливаются в печени. Конструкция получила название каиджаигуран абенгсемеран (kayjayguran abengcemeran).
Этапы разработки:
1. Дизайн терапии — 2 месяца: анализ генома пациента, создание редактора, специфичного для его мутации.
2. Предклинические испытания — 3 месяца: тестирование на клетках пациента, мышах и обезьянах для подтверждения безопасности и эффективности.
3. Клиническое применение — 1 месяц: трёхдозовое введение препарата с интервалами.
Перед терапией пациент получил профилактическую иммуносупрессию, чтобы предотвратить реакцию против впервые появившегося нормального белка CPS1.
Результаты
· После первой дозы (в 7 месяцев): улучшение метаболических показателей, снижение потребности в препаратах для детоксикации аммиака.
· После второй дозы: ребёнок смог увеличить потребление белка, что ранее было невозможно.
· К 10 месяцам: мальчик перенёс респираторную инфекцию и кишечное расстройство без метаболических кризов, начал самостоятельно сидеть — важный этап нейроразвития, который ранее считался недостижимым.
Научная значимость
Этот случай демонстрирует принципиально новый подход к лечению ультраредких генетических заболеваний:
· Персонализация: терапия разработана для уникальной мутации пациента, в отличие от «универсальных» CRISPR-препаратов (например, Касгеви, разработанный от Vertex Pharmaceuticals против серповидноклеточной анемии и бета-талассемии, или NTLA-2002 – новый препарат Intellia Therapeutics против наследственного ангионевротического отека).
· Безопасность: ABE минимизирует риски хромосомных разрывов, связанных с классическим CRISPR-Cas9.
· Скорость: всего 6 месяцев от диагностики до лечения — критически важный срок для пациентов с жизнеугрожающими состояниями.
Перспективы
Хотя говорить о полном излечении пока рано, исследователи отмечают «осторожный оптимизм». Успех терапии открывает путь к разработке подобных методов для других редких заболеваний, таких как муковисцидоз или болезнь Тея-Сакса.
Первоисточник:
Musunuru K. et al. Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. N Engl J Med. 2025 May 15. doi: 10.1056/NEJMoa2504747. Epub ahead of print. PMID: 40373211. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747
А ниже, в качестве дополнительного материала, перевод новостной статьи из журнала Nature Ledford H. World's first personalized CRISPR therapy given to baby with genetic disease. Nature. 2025 May 15. doi: 10.1038/d41586-025-01496-z. Epub ahead of print. PMID: 40374912. https://www.nature.com/articles/d41586-025-01496-z
Первое в мире персонализированное лечение CRISPR для ребенка с генетическим заболеванием
Лечение, похоже, оказалось эффективным, однако остается неясным, можно ли широко применять такие индивидуальные терапии
Младенец Кей Джей Малдун, родившийся с генетическим заболеванием, нарушающим его способность метаболизировать белки, стал первым человеком, получившим индивидуальную терапию на основе CRISPR.
Младенец мужского пола с разрушительным генетическим заболеванием чувствует себя хорошо после того, как стал первым известным пациентом, получившим уникальную терапию CRISPR, разработанную специально для коррекции его мутации, вызывающей болезнь.
Маленький Кей Джей Малдун, которому сейчас почти десять месяцев, чувствует себя хорошо после получения трех доз генной терапии, направленной на исправление мутации, которая нарушила способность его организма обрабатывать белки, сообщили его родители журналистам на этой неделе. Однако пока рано говорить о "лечении", утверждает Ребекка Аренс-Никлас, педиатр из Детской больницы Филадельфии (Пенсильвания) и один из врачей Малдуна. "Это все еще очень ранние этапы," — говорит она. "Мы знаем, что нам предстоит еще многому научиться у него."
Чтобы достичь этого результата, международная команда клиницистов и исследователей из промышленности и академических кругов при поддержке американских государственных финансистов и регулирующих органов за шесть месяцев разработала терапию для Малдуна. Тем не менее, препарат, описанный 15 мая в New England Journal of Medicine, специфичен для генетической последовательности Малдуна и, вероятно, никогда не будет использован для другого человека, говорит Аренс-Никлас.
Это амбициозный подход, который, как надеются исследователи, вдохновит других использовать CRISPR для лечения ультра-редких генетических заболеваний. "Это действительно будущее всех этих генных и клеточных терапий," — говорит Аркасубра Гош, изучающий генную терапию в больнице Нараяна Нетралайя в Бангалоре, Индия (не участвовал в исследовании). "Это действительно впечатляет."
Раннее заболевание
Десятки людей уже получили терапию на основе CRISPR для генетических заболеваний, таких как серповидноклеточная анемия, но эти методы лечения были разработаны для использования у многих людей с одним и тем же заболеванием, независимо от лежащих в их основе мутаций. В отличие от этого, терапию для Малдуна адаптировали для исправления конкретной генетической последовательности в его геноме.
Малдун унаследовал две мутации, по одной от каждого родителя, которые привели к тому, что он не производил нормальную форму ключевого фермента, называемого карбамоилфосфатсинтетазой 1 (CPS-1). Это нарушило его способность обрабатывать азотсодержащие соединения, образующиеся при расщеплении белков в организме. В результате уровень аммиака в его крови был повышен, что особенно токсично для мозга.
Лучшим лечением дефицита CPS-1 является трансплантация печени, но Малдун мог стать кандидатом на нее только через несколько месяцев. Между тем, каждый день приносил добавленный риск повреждения мозга или смерти: только около половины младенцев с тяжелым дефицитом CPS-1 выживают достаточно долго, чтобы получить трансплантацию.
Аренс-Никлас решила предложить семье альтернативу. Она и ее коллеги работали с CRISPR-технологией, называемой редактированием оснований, которая может выполнять целевые однонуклеотидные изменения в последовательностях ДНК. Команда разрабатывала способы быстро и безопасно адаптировать терапию с редактированием оснований для исправления индивидуальных мутаций. Возможно, пришло время попробовать этот подход у людей, подумала она.
С согласия родителей Малдуна исследователи привлекли длинный список коллег. Команда быстро проверила наиболее подходящий подход к редактированию оснований и протестировала его на мышах и обезьянах. Компании предоставили свои эксклюзивные знания и компоненты. Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) ускорило оценку лечения.
Быстрое внедрение
Всего за шесть месяцев Малдун получил первую дозу препарата — "замечательное" достижение, говорит Васим Касим, педиатр из Лондонского университетского колледжа Великобритании, который использовал редактирование оснований для создания иммунных клеток для борьбы с раком.
После первой дозы Малдун смог безопасно потреблять количество белка, рекомендованное для его возраста, но ему все еще требовались лекарства для контроля уровня аммиака. После второй серии терапии исследователям удалось снизить необходимое количество лекарств, но полностью отказаться от них пока не удалось.
Малдун с тех пор получил третью и заключительную дозу. Его врачи постепенно снижают дозу лекарств, шаг за шагом, говорит Аренс-Никлас.
Остается неясным, как этот подход можно будет масштабировать для лечения других людей с ультра-редкими заболеваниями: даже когда терапия разрабатывается для сотен людей, генные и геномные терапии, как известно, чрезвычайно дороги. "Нет однозначного ответа на это," — говорит Касим.
Пока каждый достигнутый этап для Малдуна — это маленькое чудо для его родителей. На прошлой неделе его мать, Николь, вошла в его больничную палату и увидела, как он сидит сам по себе в своей кроватке. "Мы никогда не думали, что это произойдет," — говорит она.