Пептидные глазные капли защищают фоторецепторы глаза
Пигментный ретинит (RP) — наследственное заболевание, приводящее к прогрессирующей гибели фоторецепторов сетчатки и необратимой потере зрения. Несмотря на генетическую гетерогенность RP, общим механизмом патологии является дисрегуляция внутриклеточного кальция и окислительный стресс, запускающие апоптоз. В поисках универсальной терапии международная группа ученых из Национального института глаз (США) и Университета Модены (Италия) исследовала нейропротекторные свойства пептидов, производных от фактора пигментного эпителия (PEDF). Результаты опубликованы в журнале Communications Medicine.
PEDF: естественный защитник сетчатки
PEDF — многофункциональный белок, секретируемый пигментным эпителием сетчатки. Он взаимодействует с рецептором PEDF-R (PNPLA2), активируя его фосфолипазную активность, что критически важно для подавления апоптоза фоторецепторов. Ранее было показано, что пептиды длиной 17 аминокислот (17-mer и его модифицированный аналог H105A), соответствующие нейротрофическому домену PEDF, связываются с PEDF-R и блокируют кальций-опосредованную гибель клеток. Однако их эффективность при локальной доставке оставалась не изученной.
Глазные капли против дегенерации: доклинические испытания
Ученые протестировали два метода доставки пептидов:
Основные результаты:
Человеческие органоиды: валидация in vitro
Для трансляции результатов в клинику ученые использовали 3D-ретинальные органоиды, выращенные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). Воздействие сигаретного экстракта (CSE) имитировало окислительный стресс — ключевой фактор прогрессирования RP.
Во-первых, H105A в концентрации 20 нМ снижал количество TUNEL-позитивных клеток в ONL с 7.4% (CSE) до 2.3%, приближаясь к уровню контроля (1.8%). Во-вторых, эффективность пептида подтверждена методами 3D-ARQ: уменьшение поглощения Ethidium Homodimer (маркер некроза) на 45% и PSVue-794 (апоптоз) на 60%.
Преимущества и перспективы
«Комбинированный подход — глазные капли для ранних стадий и AAV-терапия для продления эффекта — может стать прорывом в лечении не только RP, но и возрастной макулодистрофии», — отметила Валерия Мариго, соавтор исследования.
Следующие шаги
Планируются исследования на приматах для оценки проникновения пептидов через более толстые глазные структуры. Параллельно разрабатываются наночастицы для увеличения биодоступности H105A. Клинические испытания фазы I могут стартовать в течение 2-3 лет.
Работа поддержана грантами Национальных институтов здоровья (США) и Европейского исследовательского совета (ERC).
Дата публикации: 27.03.2025
Первоисточник:
Bernardo-ColónA. etal. H105A peptide eye drops promote photoreceptor survival in murine and human models of retinal degeneration. Commun Med (Lond). 2025 Mar 21;5(1):81. doi: 10.1038/s43856-025-00789-8. PMID: 40118996; PMCID: PMC11928584.
https://www.nature.com/articles/s43856-025-00789-8
Пигментный ретинит (RP) — наследственное заболевание, приводящее к прогрессирующей гибели фоторецепторов сетчатки и необратимой потере зрения. Несмотря на генетическую гетерогенность RP, общим механизмом патологии является дисрегуляция внутриклеточного кальция и окислительный стресс, запускающие апоптоз. В поисках универсальной терапии международная группа ученых из Национального института глаз (США) и Университета Модены (Италия) исследовала нейропротекторные свойства пептидов, производных от фактора пигментного эпителия (PEDF). Результаты опубликованы в журнале Communications Medicine.
PEDF: естественный защитник сетчатки
PEDF — многофункциональный белок, секретируемый пигментным эпителием сетчатки. Он взаимодействует с рецептором PEDF-R (PNPLA2), активируя его фосфолипазную активность, что критически важно для подавления апоптоза фоторецепторов. Ранее было показано, что пептиды длиной 17 аминокислот (17-mer и его модифицированный аналог H105A), соответствующие нейротрофическому домену PEDF, связываются с PEDF-R и блокируют кальций-опосредованную гибель клеток. Однако их эффективность при локальной доставке оставалась не изученной.
Глазные капли против дегенерации: доклинические испытания
Ученые протестировали два метода доставки пептидов:
- Глазные капли с флуоресцентно мечеными пептидами (1 мг/мл) применяли ежедневно мышам с мутациями rd10 (аутосомно-рецессивная форма RP) и RhoP23H/+ (аутосомно-доминантная форма).
- AAV2-векторы для интравитреальной доставки гена H105A обеспечивали долгосрочную экспрессию пептида.
Основные результаты:
- Через 1 час после инстилляции пептиды обнаруживались во внешних сегментах фоторецепторов, достигая пика концентрации через 6 часов.
- H105A показал более высокую аффинность к PEDF-R, чем 17-mer, что коррелировало с усиленной активацией фосфолипазы A2 (в 2.5 раза выше контрольных значений).
- В моделях rd10 и RhoP23H/+ ежедневные капли с H105A снижали экстернализацию фосфатидилсерина (маркера апоптоза) на 70%, подавляли экспрессию проапоптотического BAX и повышали уровень антиапоптотического BCL2.
- Толщина внешнего ядерного слоя (ONL), где расположены фоторецепторы, сохранялась на 80% от нормы даже на поздних стадиях дегенерации.
- Электроретинография (ERG) подтвердила улучшение амплитуды а-волны (фоторецепторный ответ) и b-волны (биполярные клетки) в 3 раза по сравнению с контрольной группой.
- AAV-H105A продемонстрировал пролонгированный эффект: через 6 месяцев после однократной инъекции у мышей RhoP23H/+ сохранялось 50% фоторецепторов, а воспаление (по числу микроглиальных клеток Iba1+) снижалось на 40%.
Человеческие органоиды: валидация in vitro
Для трансляции результатов в клинику ученые использовали 3D-ретинальные органоиды, выращенные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). Воздействие сигаретного экстракта (CSE) имитировало окислительный стресс — ключевой фактор прогрессирования RP.
Во-первых, H105A в концентрации 20 нМ снижал количество TUNEL-позитивных клеток в ONL с 7.4% (CSE) до 2.3%, приближаясь к уровню контроля (1.8%). Во-вторых, эффективность пептида подтверждена методами 3D-ARQ: уменьшение поглощения Ethidium Homodimer (маркер некроза) на 45% и PSVue-794 (апоптоз) на 60%.
Преимущества и перспективы
- Неинвазивность: Глазные капли упрощают терапию по сравнению с интравитреальными инъекциями, снижая риск осложнений.
- Широкий спектр действия: Пептиды эффективны при разных генетических формах RP, воздействуя на общие патогенетические пути (кальциевый дисбаланс, окислительный стресс).
- Безопасность: Отсутствие токсичности подтверждено гистологическим анализом и долгосрочными наблюдениями.
«Комбинированный подход — глазные капли для ранних стадий и AAV-терапия для продления эффекта — может стать прорывом в лечении не только RP, но и возрастной макулодистрофии», — отметила Валерия Мариго, соавтор исследования.
Следующие шаги
Планируются исследования на приматах для оценки проникновения пептидов через более толстые глазные структуры. Параллельно разрабатываются наночастицы для увеличения биодоступности H105A. Клинические испытания фазы I могут стартовать в течение 2-3 лет.
Работа поддержана грантами Национальных институтов здоровья (США) и Европейского исследовательского совета (ERC).
Дата публикации: 27.03.2025
Первоисточник:
Bernardo-ColónA. etal. H105A peptide eye drops promote photoreceptor survival in murine and human models of retinal degeneration. Commun Med (Lond). 2025 Mar 21;5(1):81. doi: 10.1038/s43856-025-00789-8. PMID: 40118996; PMCID: PMC11928584.
https://www.nature.com/articles/s43856-025-00789-8