Метаболический саботаж: как опухоль обезвреживает иммунные клетки

Проблема: иммунный паралич в опухолевой микросреде

CD8+ Т-лимфоциты (Т-киллеры) — ключевые игроки противоопухолевого иммунитета. Однако в микросреде солидных опухолей (TME) они часто теряют активность: перестают размножаться, вырабатывать цитокины (IFNγ, TNF) и уничтожать раковые клетки. Одна из причин — метаболический стресс, вызванный аномальным составом межклеточной жидкости. Ученые из США раскрыли механизм этого явления, идентифицировав фосфоэтаноламин (pEtn) как ключевой иммуносупрессор. Результаты опубликованы в Nature Cell Biology.

Искусственная опухолевая среда TIFM

Чтобы изолировать влияние метаболитов TME, исследователи создали TIFM (tumour interstitial fluid medium) — питательную среду, имитирующую состав межклеточной жидкости опухоли. Она содержала 115 метаболитов в концентрациях, характерных для меланомы и других солидных опухолей.

Эксперимент:

· CD8+ Т-клетки культивировали в TIFM и стандартной среде.
· Через 5 дней оценивали их пролиферацию, цитокиновый профиль и цитотоксичность против клеток меланомы.

Результаты:

· В TIFM пролиферация Т-клеток снизилась на 70%, а выработка IFNγ и TNF — в 2-3 раза.
· Цитотоксичность упала с 100% до менее 50%.

Виновник иммуносупрессии: фосфоэтаноламин

Сравнение метаболомов TIFM и контрольной среды выявило аномально высокий уровень фосфоэтаноламина — метаболита, участвующего в синтезе фосфолипидов. Дополнительные тесты подтвердили его роль:

1) Добавление pEtn в стандартную среду воспроизвело эффекты TIFM: подавление цитокинов (IFNγ, TNF, IL-2) и гранзима В.

2) Нокаут гена Pcyt2 (кодирующего фермент для метаболизма pEtn) в Т-клетках предотвращал их дисфункцию даже в TIFM.

Механизм действия pEtn на TCR-сигналинг

Активированные Т-клетки поглощают pEtn, который запускает этаноламиновую ветвь пути Кеннеди. Это приводит к:

1) Накоплению фосфатидилэтаноламина (PE) — структурного фосфолипида мембран.
2) Истощению диацилглицерина (DAG) — ключевого вторичного мессенджера в сигнальном пути T-клеточного рецептора (TCR).

При этом восстановление уровня DAG (через аналог PMA) возвращало Т-клеткам способность убивать опухоль.

Последствия:
Ранние этапы TCR-сигналинга (фосфорилирование ZAP70, LAT) остаются неповрежденными. А вот поздние стадии нарушаются: активация PKCθ (протеинкиназа C тета) и MAPK-пути, необходимые для выработки цитокинов и цитотоксичности.

Эксперименты in vivo: подавление pEtn усиливает иммунитет

Чтобы проверить гипотезу in vivo, ученые модифицировали клетки меланомы. Была получена линия с гиперэкспрессией Pcyt2 и пониженной секрецией pEtn. Это приводило к увеличению уровня DAG, и, как следствие, усилению функции инфильтрирующих CD8+ T-клеток. В итоге такие опухоли росли у мышей на 40% медленнее, чем контрольные.

Перспективы:

1) Ингибиторы пути Кеннеди: Блокировка метаболизма pEtn в Т-клетках может сохранить их функцию.
2) Таргетинг pEtn в опухоли: Снижение уровня этого метаболита через редактирование генов (например, Pcyt2).
3) Комбинация с checkpoint-ингибиторами: Восстановление TCR-сигналинга повысит эффективность анти-PD-1/PD-L1 терапии.

Выводы

Исследование впервые показало, что фосфоэтаноламин — не просто побочный продукт метаболизма опухоли, а активный иммуносупрессор. Его влияние через истощение DAG раскрывает новую мишень для терапии — метаболические пути TCR-сигналинга. Дальнейшие шаги включают тестирование малых молекул, блокирующих поглощение pEtn Т-клетками, и клинические испытания на пациентах.

Первоисточник:

Wang Y. et al. Tumour interstitial fluid-enriched phosphoethanolamine suppresses T cell function. Nat Cell Biol. 2025 Apr 21. doi: 10.1038/s41556-025-01650-9. Epub ahead of print. PMID: 40258951.
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01650-9