Прорыв в лечении солидных опухолей с помощью CAR Т-клеток
Ученые из США совместно с компанией Acoustic Cell Therapy представили инновационную технологию EchoBack-CAR Т-клеток, активируемых сфокусированным ультразвуком. Метод решает две ключевые проблемы CAR Т-терапии солидных опухолей: токсичность для здоровых тканей и истощение иммунных клеток. Результаты доклинических испытаний, опубликованные в ведущем научном журнале, демонстрируют высокую специфичность и эффективность подхода.
Проблемы классической CAR Т-терапии
CAR Т-клетки, модифицированные химерными антигенными рецепторами (CAR), успешно применяются при гематологических опухолях. Однако для солидных новообразований их использование ограничено:
Конструкция EchoBack-CAR: ультразвук как переключатель
Новая платформа объединила теплочувствительный промотор и петлю положительной обратной связи:
В отсутствие ультразвука EchoBack-CAR Т-клетки не экспрессируют рецепторы, что предотвращает атаку на здоровые ткани. При локальном нагреве промотор запускает синтез CAR, а обратная связь через внутриклеточные сигнальные пути поддерживает его экспрессию.
Результаты:
In vitro:
При соотношении Т-клеток к опухолевым 1:4 EchoBack-CAR уничтожали 95% 3D-сфероидов глиобластомы U-87 MG после двойного теплового шока. Без активации цитотоксичность отсутствовала.
In vivo:
У мышей с подкожной глиобластомой двукратная ультразвуковая стимуляция подавляла рост опухоли на 80% и повышала выживаемость до 75% (против 13 дней в контроле). Отсутствие повреждений печени, почек и легких подтвердило безопасность.
В EchoBack-CAR Т-клетках повышена экспрессия генов цитотоксичности (GZMB, PRF1), пролиферации (MKI67) и миграции (CXCR3). Снижены маркеры истощения (PD-1, LAG3, TIM3).
Платформа адаптирована для таргетинга PSMA — маркера рака простаты. В эксперименте с двумя разными типами рака (с высокой и низкой экспрессией PSMA) обычные CAR Т-клетки атаковали обе опухоли. В свою очередь, EchoBack-PSMACAR уничтожали только опухоль с высоким уровнем PSMA, игнорируя «здоровую» мишень.
Механизм действия: двойной контроль
Перспективы и вызовы
Заключение
EchoBack-CAR Т-клетки представляют собой шаг к персонализированной терапии солидных опухолей. «Ультразвук позволяет включать иммунный ответ только в зоне опухоли, что снижает риски и повышает эффективность», — отмечают авторы. Однако переход к клинике потребует решения технических и регуляторных задач, включая стандартизацию протоколов активации.
Дата публикации: 2025.04.07
Первоисточник:
Liu L. etal. Engineering sonogenetic EchoBack-CAR T cells. Cell. 2025 Mar 23:S0092-8674(25)00271-5. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.035. Epub ahead of print. PMID: 40179881.
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00271-5
Ученые из США совместно с компанией Acoustic Cell Therapy представили инновационную технологию EchoBack-CAR Т-клеток, активируемых сфокусированным ультразвуком. Метод решает две ключевые проблемы CAR Т-терапии солидных опухолей: токсичность для здоровых тканей и истощение иммунных клеток. Результаты доклинических испытаний, опубликованные в ведущем научном журнале, демонстрируют высокую специфичность и эффективность подхода.
Проблемы классической CAR Т-терапии
CAR Т-клетки, модифицированные химерными антигенными рецепторами (CAR), успешно применяются при гематологических опухолях. Однако для солидных новообразований их использование ограничено:
- On-target off-tumor toxicity: CAR Т-клетки атакуют здоровые ткани, экспрессирующие низкие уровни опухолевых антигенов (например, GD2 при нейробластоме или PSMA при раке простаты).
- Т-клеточное истощение: Постоянная активация приводит к снижению пролиферации и цитотоксичности.
Конструкция EchoBack-CAR: ультразвук как переключатель
Новая платформа объединила теплочувствительный промотор и петлю положительной обратной связи:
- Промотор HSE7 содержит семь повторов элемента теплового шока (HSE) из гена HSP70. Активируется транскрипционным фактором HSF только при локальном нагреве до 43°C, который достигается сфокусированным ультразвуком.
- Сигнальные элементыNF-κB, NFAT, MAPK обеспечивают автономную экспрессию CAR после первичной активации.
В отсутствие ультразвука EchoBack-CAR Т-клетки не экспрессируют рецепторы, что предотвращает атаку на здоровые ткани. При локальном нагреве промотор запускает синтез CAR, а обратная связь через внутриклеточные сигнальные пути поддерживает его экспрессию.
Результаты:
- От лаборатории к животным моделям
In vitro:
При соотношении Т-клеток к опухолевым 1:4 EchoBack-CAR уничтожали 95% 3D-сфероидов глиобластомы U-87 MG после двойного теплового шока. Без активации цитотоксичность отсутствовала.
In vivo:
У мышей с подкожной глиобластомой двукратная ультразвуковая стимуляция подавляла рост опухоли на 80% и повышала выживаемость до 75% (против 13 дней в контроле). Отсутствие повреждений печени, почек и легких подтвердило безопасность.
- Транскриптомный анализ:
В EchoBack-CAR Т-клетках повышена экспрессия генов цитотоксичности (GZMB, PRF1), пролиферации (MKI67) и миграции (CXCR3). Снижены маркеры истощения (PD-1, LAG3, TIM3).
- Универсальность и специфичность
Платформа адаптирована для таргетинга PSMA — маркера рака простаты. В эксперименте с двумя разными типами рака (с высокой и низкой экспрессией PSMA) обычные CAR Т-клетки атаковали обе опухоли. В свою очередь, EchoBack-PSMACAR уничтожали только опухоль с высоким уровнем PSMA, игнорируя «здоровую» мишень.
Механизм действия: двойной контроль
- Пространственная активация: Ультразвук нагревает строго заданную область, минимизируя системные эффекты.
- Автономное поддержание: После первичной активации сигнальные пути NF-κB и NFAT стимулируют повышенную экспрессию CAR, усиливая противоопухолевый ответ.
Перспективы и вызовы
- Клинические испытания: Запланированы тесты на пациентах с глиобластомой и раком простаты.
- Оптимизация: Требуется улучшить глубину проникновения ультразвука для лечения глубоко расположенных опухолей.
- Комбинированная терапия: Изучается синергия с ингибиторами контрольных точек (например, анти-PD-1).
Заключение
EchoBack-CAR Т-клетки представляют собой шаг к персонализированной терапии солидных опухолей. «Ультразвук позволяет включать иммунный ответ только в зоне опухоли, что снижает риски и повышает эффективность», — отмечают авторы. Однако переход к клинике потребует решения технических и регуляторных задач, включая стандартизацию протоколов активации.
Дата публикации: 2025.04.07
Первоисточник:
Liu L. etal. Engineering sonogenetic EchoBack-CAR T cells. Cell. 2025 Mar 23:S0092-8674(25)00271-5. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.035. Epub ahead of print. PMID: 40179881.
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00271-5