Группа ученых из Медицинского колледжа Бейлора (США) представила результаты самого длительного на сегодняшний день наблюдения за пациентами с нейробластомой, получившими CAR-T-клеточную терапию. Исследование, опубликованное в Nature Medicine, показало, что даже первые поколения генетически модифицированных Т-клеток способны обеспечивать многолетние ремиссии у детей с рефрактерными или рецидивирующими формами этого агрессивного рака.
Нейробластома и вызовы терапии
Нейробластома — опухоль симпатической нервной системы, которая чаще всего возникает у детей до пяти лет. Несмотря на прогресс в лечении, выживаемость пациентов с высоким риском или рецидивами остается низкой. CAR-T-терапия, успешно применяемая при гематологических заболеваниях, сталкивается с трудностями при солидных опухолях из-за проблем с проникновением клеток в ткань и их долгосрочной персистенцией.
Нейробластома и вызовы терапии
Нейробластома — опухоль симпатической нервной системы, которая чаще всего возникает у детей до пяти лет. Несмотря на прогресс в лечении, выживаемость пациентов с высоким риском или рецидивами остается низкой. CAR-T-терапия, успешно применяемая при гематологических заболеваниях, сталкивается с трудностями при солидных опухолях из-за проблем с проникновением клеток в ткань и их долгосрочной персистенцией.
Дизайн исследования
В фазе I клинического испытания (NCT00085930), проведенного с 2004 по 2009 год, 19 пациентам вводили два типа CAR-T-клеток первого поколения, нацеленных на ганглиозид GD2 — антиген, сверхэкспрессируемый нейробластомой:
Клетки помечались уникальными «штрих-кодами» (некодирующими последовательностями), что позволило отслеживать их судьбу in vivo. Важно отметить, что использованные CAR-конструкты не содержали ко-стимуляторных доменов (например, CD28 или 4-1BB), что сегодня считается устаревшим подходом.
Ключевые результаты
1. Долгосрочная выживаемость
Из 11 пациентов с активным заболеванием на момент инфузии: 3 достигли полной ремиссии (CR), из которых двое сохраняли ее 8 и >18 лет; 1 пациентка с костными метастазами остается в ремиссии свыше 18 лет — рекорд для CAR-T-терапии.
Среди 8 пациентов без признаков болезни (NED) на момент лечения 5 не имели рецидивов в течение 10–15 лет.
Общая выживаемость (OS) через 15 лет составила 36,8%, а безрецидивная выживаемость (EFS) — 31,6%.
2. Персистенция CAR-T-клеток
У пациентов с долгосрочным выживанем (LTS, >5 лет) наблюдалась значимо более высокая персистенция трансгена CAR в крови (p=0,0002). Низкие, но детектируемые уровни клеток сохранялись до 12 лет после инфузии. Интересно, что CAR-ATCs преобладали над CAR-VSTs в долгосрочных образцах, что противоречило исходной гипотезе о преимуществе EBV-специфичных клеток.
3. Безопасность
За 18 лет наблюдения не зафиксировано поздних осложнений, связанных непосредственно с CAR-T-терапией. Единственный случай инвазивной карциномы молочной железы через 12 лет объяснили предыдущей химио- и лучевой терапией. Наиболее частым отдаленным последствием была нейросенсорная тугоухость — известный побочный эффект цисплатина.
4. Молекулярный анализ
Секвенирование РНК на уровне единичных клеток выявило различия между CAR-ATCs и CAR-VSTs:
Значение для науки и медицины
Долгосрочная эффективность. Несмотря на устаревшие конструкции CAR, терапия показала, что даже без ко-стимуляторных доменов возможно достижение многолетних ремиссий. Это подтверждает важность мишени GD2 и дает надежду для новых поколений CAR-T с улучшенным дизайном.
Безопасность. Отсутствие поздних токсикозов, связанных с генной модификацией, критично для педиатрической онкологии.
Сравнение клеточных продуктов. Метод «штрих-кодирования» доказал возможность параллельного тестирования разных CAR-T-продуктов у одного пациента, что ускоряет разработку терапий.
Перспективы
Авторы подчеркивают, что современные CAR-T с ко-стимуляторными доменами (например, 4-1BB/CD28) могут превзойти эти результаты. Однако данное исследование — важный шаг в понимании долгосрочной динамики CAR-T-клеток и их роли в контроле солидных опухолей. Успех у пациентки с 18-летней ремиссией открывает путь для оптимизации подходов к адоптивной иммунотерапии нейробластомы.
Выводы
Это первая работа, демонстрирующая, что CAR-T-терапия способна обеспечивать пожизненный противоопухолевый иммунитет при солидных опухолях. Результаты меняют парадигму, доказывая, что даже «устаревшие» технологии могут стать основой для прорывов в онкологии.
В фазе I клинического испытания (NCT00085930), проведенного с 2004 по 2009 год, 19 пациентам вводили два типа CAR-T-клеток первого поколения, нацеленных на ганглиозид GD2 — антиген, сверхэкспрессируемый нейробластомой:
- CAR-ATCs — активированные Т-клетки, стимулированные антителом OKT3.
- CAR-VSTs — вирус-специфичные Т-лимфоциты, нацеленные на Эпштейна–Барр (EBV).
Клетки помечались уникальными «штрих-кодами» (некодирующими последовательностями), что позволило отслеживать их судьбу in vivo. Важно отметить, что использованные CAR-конструкты не содержали ко-стимуляторных доменов (например, CD28 или 4-1BB), что сегодня считается устаревшим подходом.
Ключевые результаты
1. Долгосрочная выживаемость
Из 11 пациентов с активным заболеванием на момент инфузии: 3 достигли полной ремиссии (CR), из которых двое сохраняли ее 8 и >18 лет; 1 пациентка с костными метастазами остается в ремиссии свыше 18 лет — рекорд для CAR-T-терапии.
Среди 8 пациентов без признаков болезни (NED) на момент лечения 5 не имели рецидивов в течение 10–15 лет.
Общая выживаемость (OS) через 15 лет составила 36,8%, а безрецидивная выживаемость (EFS) — 31,6%.
2. Персистенция CAR-T-клеток
У пациентов с долгосрочным выживанем (LTS, >5 лет) наблюдалась значимо более высокая персистенция трансгена CAR в крови (p=0,0002). Низкие, но детектируемые уровни клеток сохранялись до 12 лет после инфузии. Интересно, что CAR-ATCs преобладали над CAR-VSTs в долгосрочных образцах, что противоречило исходной гипотезе о преимуществе EBV-специфичных клеток.
3. Безопасность
За 18 лет наблюдения не зафиксировано поздних осложнений, связанных непосредственно с CAR-T-терапией. Единственный случай инвазивной карциномы молочной железы через 12 лет объяснили предыдущей химио- и лучевой терапией. Наиболее частым отдаленным последствием была нейросенсорная тугоухость — известный побочный эффект цисплатина.
4. Молекулярный анализ
Секвенирование РНК на уровне единичных клеток выявило различия между CAR-ATCs и CAR-VSTs:
- CAR-ATCs демонстрировали черты центральных памяти (экспрессия TCF7, SELL) и большее TCR-разнообразие.
- CAR-VSTs имели эффекторный фенотип (PRF1, IFNG, GZMB) с клональным преобладанием EBV-специфичных клонов.
Значение для науки и медицины
Долгосрочная эффективность. Несмотря на устаревшие конструкции CAR, терапия показала, что даже без ко-стимуляторных доменов возможно достижение многолетних ремиссий. Это подтверждает важность мишени GD2 и дает надежду для новых поколений CAR-T с улучшенным дизайном.
Безопасность. Отсутствие поздних токсикозов, связанных с генной модификацией, критично для педиатрической онкологии.
Сравнение клеточных продуктов. Метод «штрих-кодирования» доказал возможность параллельного тестирования разных CAR-T-продуктов у одного пациента, что ускоряет разработку терапий.
Перспективы
Авторы подчеркивают, что современные CAR-T с ко-стимуляторными доменами (например, 4-1BB/CD28) могут превзойти эти результаты. Однако данное исследование — важный шаг в понимании долгосрочной динамики CAR-T-клеток и их роли в контроле солидных опухолей. Успех у пациентки с 18-летней ремиссией открывает путь для оптимизации подходов к адоптивной иммунотерапии нейробластомы.
Выводы
Это первая работа, демонстрирующая, что CAR-T-терапия способна обеспечивать пожизненный противоопухолевый иммунитет при солидных опухолях. Результаты меняют парадигму, доказывая, что даже «устаревшие» технологии могут стать основой для прорывов в онкологии.
Дата публикации: 18.02.2025
Первоисточник:
LiC.H. etal. Long-term outcomes of GD2-directed CAR-T cell therapy in patients with neuroblastoma. Nat Med. 2025 Feb 17. doi: 10.1038/s41591-025-03513-0. Epub ahead of print. PMID: 39962287.
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03513-0#citeas
Первоисточник:
LiC.H. etal. Long-term outcomes of GD2-directed CAR-T cell therapy in patients with neuroblastoma. Nat Med. 2025 Feb 17. doi: 10.1038/s41591-025-03513-0. Epub ahead of print. PMID: 39962287.
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03513-0#citeas