Создание эффективной вакцины против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) остается одной из самых сложных задач современной вакцинологии. Вирус обладает высокой мутационной способностью, а его поверхностный белок Env, традиционная мишень для нейтрализующих антител, маскирует консервативные эпитопы. Журнал Science Translational Medicine опубликовал два исследования, демонстрирующих потенциал мРНК-платформы для преодоления этих барьеров.
Поверхностный белок Env
Единственный вирусный белок на поверхности ВИЧ — оболочечный гликопротеин Env — представляет собой тример из трех гетеродимеров, состоящих из субъединиц gp120 и gp41. Этот белок отвечает за связывание с рецептором CD4 и корецепторами (CCR5 или CXCR4) на поверхности клетки-мишени. Традиционные вакцины, содержащие рекомбинантный растворимый Env, не индуцируют широконейтрализующие антитела (bNAb), способные распознавать консервативные эпитопы различных штаммов ВИЧ.
Инновационный подход с мРНК-вакцинами
Исследователи из Института Скриппса и Центра нейтрализующих антител (IAV) разработали три мРНК-вакцины на основе модифицированного тримера Env BG505.MD39:
1. BG505 MD39.3 gp140 — кодирует растворимый тример gp140
2. BG505 MD39.3 gp151 — белок с трансмембранным доменом, связанный с мембраной, без С-концевого домена
3. BG505 MD39.3 gp151 CD4KO — аналогичный предыдущему, но с мутацией, блокирующей связывание с CD4
Ключевое преимущество мРНК-платформы заключается в способности экспрессировать белок в клетках хозяина, где он может встраиваться в мембрану, имитируя нативную конформацию вирусного белка. Растворимые формы Env экспонируют участки, скрытые в нативной мембраносвязанной форме, что приводит к образованию ненейтрализующих антител.
1. BG505 MD39.3 gp140 — кодирует растворимый тример gp140
2. BG505 MD39.3 gp151 — белок с трансмембранным доменом, связанный с мембраной, без С-концевого домена
3. BG505 MD39.3 gp151 CD4KO — аналогичный предыдущему, но с мутацией, блокирующей связывание с CD4
Ключевое преимущество мРНК-платформы заключается в способности экспрессировать белок в клетках хозяина, где он может встраиваться в мембрану, имитируя нативную конформацию вирусного белка. Растворимые формы Env экспонируют участки, скрытые в нативной мембраносвязанной форме, что приводит к образованию ненейтрализующих антител.
Результаты клинического испытания HVTN 302
В исследовании приняли участие 108 здоровых ВИЧ-негативных добровольцев в возрасте 18-55 лет. Участники были распределены в шесть групп: три получали каждую из вакцин в дозе 100 мкг, три — в дозе 250 мкг. Иммунизация проводилась трехкратно с интервалами 8 и 24 недели.
Основные результаты:
1. Переносимость: Вакцины в целом хорошо переносились, однако у 7 участников (6,5%) развилась крапивница, что значительно выше, чем при других мРНК-вакцинах. У 5 из них симптомы сохранялись более года.
2. Иммунный ответ: Все вакцины индуцировали сильный B- и CD4+ T-клеточный ответ, специфичный к Env, но слабый или отсутствующий CD8+ T-клеточный ответ.
3. Качество антител: Критически важным оказался тип экспрессируемого белка. У 80% участников, получивших мембраносвязанные вакцины (gp151 и gp151 CD4KO), развился нейтрализующий ответ второго уровня (к закрытой конформации тримера), тогда как среди получавших растворимый тример (gp140) этот показатель составил лишь 4%.
4. Специфичность: Вакцины с мембраносвязанным белком значительно снижали образование ненейтрализующих антител к эпитопам у основания тримера, что подтверждает гипотезу о преимуществе мембранной экспрессии.
Основные результаты:
1. Переносимость: Вакцины в целом хорошо переносились, однако у 7 участников (6,5%) развилась крапивница, что значительно выше, чем при других мРНК-вакцинах. У 5 из них симптомы сохранялись более года.
2. Иммунный ответ: Все вакцины индуцировали сильный B- и CD4+ T-клеточный ответ, специфичный к Env, но слабый или отсутствующий CD8+ T-клеточный ответ.
3. Качество антител: Критически важным оказался тип экспрессируемого белка. У 80% участников, получивших мембраносвязанные вакцины (gp151 и gp151 CD4KO), развился нейтрализующий ответ второго уровня (к закрытой конформации тримера), тогда как среди получавших растворимый тример (gp140) этот показатель составил лишь 4%.
4. Специфичность: Вакцины с мембраносвязанным белком значительно снижали образование ненейтрализующих антител к эпитопам у основания тримера, что подтверждает гипотезу о преимуществе мембранной экспрессии.
Перспективы и значение
Исследование демонстрирует, что мРНК-платформа позволяет эффективно экспрессировать стабильные тримеры Env в мембраносвязанной форме, что критически важно для индукции функциональных нейтрализующих антител. Хотя данные вакцины не были разработаны специально для индукции широконейтрализующих антител (bNAb), они представляют собой важный шаг в реализации стратегии "germline targeting" — последовательной иммунизации для направления созревания В-клеток к выработке bNAb.
Дополнительное исследование на кроликах и макаках подтвердило, что мРНК-вакцины с мембраносвязанным тримером Env индуцируют антитела к целевым консервативным эпитопам, что не наблюдается при использовании растворимых форм белка.
Эти результаты открывают новые горизонты в разработке вакцин против ВИЧ, используя преимущества мРНК-технологий для точного моделирования структуры вирусного белка. Дальнейшие исследования будут направлены на оптимизацию схем иммунизации и комбинацию различных иммуногенов для достижения индукции широконейтрализующих антител — долгожданной цели вакцин против ВИЧ.
Исследование демонстрирует, что мРНК-платформа позволяет эффективно экспрессировать стабильные тримеры Env в мембраносвязанной форме, что критически важно для индукции функциональных нейтрализующих антител. Хотя данные вакцины не были разработаны специально для индукции широконейтрализующих антител (bNAb), они представляют собой важный шаг в реализации стратегии "germline targeting" — последовательной иммунизации для направления созревания В-клеток к выработке bNAb.
Дополнительное исследование на кроликах и макаках подтвердило, что мРНК-вакцины с мембраносвязанным тримером Env индуцируют антитела к целевым консервативным эпитопам, что не наблюдается при использовании растворимых форм белка.
Эти результаты открывают новые горизонты в разработке вакцин против ВИЧ, используя преимущества мРНК-технологий для точного моделирования структуры вирусного белка. Дальнейшие исследования будут направлены на оптимизацию схем иммунизации и комбинацию различных иммуногенов для достижения индукции широконейтрализующих антител — долгожданной цели вакцин против ВИЧ.
Дата публикации: 2025.08.05
Первоисточник:
Parks K.R. et al. Vaccination with mRNA-encoded membrane-anchored HIV envelope trimers elicited tier 2 neutralizing antibodies in a phase 1 clinical trial. Sci Transl Med. 2025 Jul 30;17(809):eady6831. doi: 10.1126/scitranslmed.ady6831. Epub 2025 Jul 30. PMID: 40737434.
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ady6831
Первоисточник:
Parks K.R. et al. Vaccination with mRNA-encoded membrane-anchored HIV envelope trimers elicited tier 2 neutralizing antibodies in a phase 1 clinical trial. Sci Transl Med. 2025 Jul 30;17(809):eady6831. doi: 10.1126/scitranslmed.ady6831. Epub 2025 Jul 30. PMID: 40737434.
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ady6831