Группа исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Франциско представила инновационный подход к терапии рака — Adipose Manipulation Transplantation (AMT). Метод основан на использовании генетически модифицированных адипоцитов (жировых клеток), которые конкурируют с опухолями за питательные ресурсы, существенно замедляя их рост. Результаты исследования опубликованы в Nature Biotechnology.
Механизм действия: перепрограммирование метаболизма
Опухолевые клетки отличаются гиперактивным метаболизмом, потребляя глюкозу и жирные кислоты в больших количествах благодаря «эффекту Варбурга» и липогенезу. Ученые использовали технологию CRISPR-активации (CRISPRa) для усиления экспрессии генов UCP1, PPARGC1A и PRDM16 в белых адипоцитах человека. Эти гены отвечают за «побурение» жировой ткани — процесс, при котором клетки начинают активно рассеивать энергию в виде тепла, аналогично бурому жиру. Модифицированные адипоциты демонстрировали:
Экспериментальные модели
Анализ метаболизма показал:
Персонализация подхода
Исследователи продемонстрировали универсальность метода:
Технологические инновации
Клинические перспективы
AMT сочетает преимущества существующих методов:
«Этот подход открывает путь к созданию «живых терапевтических фабрик», — отмечает ведущий автор исследования Надав Ахитув. — Следующий шаг — клинические испытания на пациентах с рецидивирующими формами рака, устойчивыми к стандартной терапии».
Остаются вопросы: долгосрочная безопасность CRISPRa, риск кахексии при длительном применении и оптимизация дозировки. Однако уже сейчас AMT рассматривается как многообещающее направление в онкотерапии, сочетающее клеточную биологию и метаболическую инженерию.
Механизм действия: перепрограммирование метаболизма
Опухолевые клетки отличаются гиперактивным метаболизмом, потребляя глюкозу и жирные кислоты в больших количествах благодаря «эффекту Варбурга» и липогенезу. Ученые использовали технологию CRISPR-активации (CRISPRa) для усиления экспрессии генов UCP1, PPARGC1A и PRDM16 в белых адипоцитах человека. Эти гены отвечают за «побурение» жировой ткани — процесс, при котором клетки начинают активно рассеивать энергию в виде тепла, аналогично бурому жиру. Модифицированные адипоциты демонстрировали:
- Повышенный захват глюкозы (на 60-80% выше контроля);
- Усиленное β-окисление жирных кислот;
- Увеличение потребления кислорода на 40% (по данным Seahorse-анализа).
Экспериментальные модели
- In vitro: При ко-культивировании с линиями рака молочной железы (MCF-7, MDA-MB-436), рака поджелудочной железы (Panc10.05), рака толстой кишки (SW-1417) и рака простаты DU-145 модифицированные адипоциты снижали пролиферацию опухолевых клеток в 3-5 раз.
Анализ метаболизма показал:
- Снижение гликолиза на 30-50%;
- Подавление экспрессии переносчиков глюкозы GLUT4 и ключевых ферментов (GCK).
- In vivo: Ксенотрансплантаты опухолей у иммунодефицитных мышей SCID при совместной имплантации с органоидами модифицированных адипоцитов демонстрировали:
- Уменьшение объема опухолей на 50-70% за 3 недели;
- Снижение маркеров гипоксии (CA9) и ангиогенеза (CD31);
- Нормализацию уровня инсулина в плазме.
Персонализация подхода
Исследователи продемонстрировали универсальность метода:
- BRCA-мутации: Адипоциты из тканей пациентов с наследственным раком молочной железы подавляли рост органоидов опухолей, снижая экспрессию базальных маркеров (CK5, CK17).
- Уридин-зависимые опухоли: Активация гена UPP1 в адипоцитах блокировала рост рака поджелудочной железы PANC-1, зависимого от уридина, в условиях дефицита глюкозы.
Технологические инновации
- Индуцибельные системы: Использование тетрациклин-контролируемой экспрессии dCas9-VP64 позволило включать терапию «по требованию».
- Биосовместимые скаффолды: Поликапролактоновые матриксы с микролунками обеспечивали стабильную имплантацию органоидов и возможность их замены.
Клинические перспективы
AMT сочетает преимущества существующих методов:
- Минимальная инвазивность: Адипоциты могут забираться липосакцией и возвращаться пациенту после модификации.
- Снижение побочных эффектов: В отличие от химиотерапии, метод не вызывает системной токсичности.
- Адаптивность: Возможность нацеливания на различные метаболические пути (гликолиз, липолиз, синтез нуклеотидов).
«Этот подход открывает путь к созданию «живых терапевтических фабрик», — отмечает ведущий автор исследования Надав Ахитув. — Следующий шаг — клинические испытания на пациентах с рецидивирующими формами рака, устойчивыми к стандартной терапии».
Остаются вопросы: долгосрочная безопасность CRISPRa, риск кахексии при длительном применении и оптимизация дозировки. Однако уже сейчас AMT рассматривается как многообещающее направление в онкотерапии, сочетающее клеточную биологию и метаболическую инженерию.
Дата публикации: 07.02.2025
Первоисточник:
NguyenH.P. etal. Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models. Nat Biotechnol. 2025 Feb 4. doi: 10.1038/s41587-024-02551-2. Epub ahead of print. PMID: 39905264.
https://www.nature.com/articles/s41587-024-02551-2
Первоисточник:
NguyenH.P. etal. Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models. Nat Biotechnol. 2025 Feb 4. doi: 10.1038/s41587-024-02551-2. Epub ahead of print. PMID: 39905264.
https://www.nature.com/articles/s41587-024-02551-2