Связь нарушения полиаденилирования РНК с нейродегенерациями

Нейродегенеративные заболевания, такие как БАС и ЛВД, часто связаны с нарушениями посттранскрипционной модификации РНК. Одним из ключевых регуляторов этих процессов является белок TDP-43, который участвует в сплайсинге пре-мРНК и полиаденилировании — добавлении поли(A)-хвоста на 3'-конце молекулы. Длина 3'-нетранслируемой области (3'UTR), определяемая выбором сайта полиаденилирования, влияет на стабильность мРНК, локализацию белка и его трансляцию. Авторы работы показали, что потеря TDP-43 в нейронах приводит к альтернативному полиаденилированию (APA) мРНК, нарушая ключевые клеточные пути.

Используя данные РНК-секвенирования нейронов пациентов с БАС/ЛВД и клеточных моделей, исследователи проанализировали последствия снижения уровня TDP-43.

· Оказалось, что при дефиците TDP-43 более 50% генов с альтернативными сайтами полиаденилирования переключаются на дистальные (более удаленные от стоп-кодона) сайты. Это приводит к удлинению 3'UTR у одних генов и укорочению — у других. Например, ген CNPY3 при нокдауне TDP-43 формирует длинный 3'UTR, что снижает уровень соответствующего белка. Напротив, для гена SMC1A потеря TDP-43 вызывает укорочение 3'UTR и повышение продукции белка, влияющего на структуру хроматина.

· Функциональный анализ выявил, что гены с измененным APA участвуют в организации цитоскелета, локализации белков и киназной активности. Особое внимание привлек ген MARK3 — киназы, регулирующей динамику микротрубочек. В норме TDP-43 блокирует дистальный сайт полиаденилирования MARK3, поддерживая короткий 3'UTR. При дефиците TDP-43 активируется дистальный сайт, удлиняя 3'UTR и повышая экспрессию MARK3. Это усиливает фосфорилирование тау-белка по остатку Ser262, нарушая его распределение в нейронах: фосфорилированный тау и MARK3 перемещаются из тела клетки в аксоны и дендриты, что характерно для нейродегенерации.

Эксперименты с мутантным TDP-43 показали смещение APA в сторону дистальных сайтов у генов, связанных с оксидативным стрессом, — фактора, усугубляющего повреждение нейронов. Клетки с мутантным белком продуцировали повышенные уровни активных форм кислорода. В образцах неокортекса пациентов с БАС/ЛВД также обнаружили аномалии APA: укорочение 3'UTR генов, отвечающих за синаптическую передачу и транспорт белков, что подтверждает клиническую значимость механизма.

Исследование демонстрирует, что TDP-43 контролирует не только сплайсинг, но и полиаденилирование мРНК. Его дисфункция приводит к дисрегуляции киназ, таких как MARK3, нарушая фосфорилирование тау-белка и структуру цитоскелета. Это создает молекулярную основу для нейродегенерации при БАС и ЛВД. Результаты подчеркивают роль посттранскрипционных процессов в патогенезе и открывают пути для разработки терапий, направленных на коррекцию аберрантного APA.

Первоисточник:

Arnold F.J. et al. TDP-43 dysregulation of polyadenylation site selection is a defining feature of RNA misprocessing in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. J Clin Invest. 2025 Jun 2;135(11):e182088. doi: 10.1172/JCI182088. PMID: 40454469; PMCID: PMC12126230.
https://www.jci.org/articles/view/182088