Дефицит сиртуина 6 способствует ожирению
Китайские ученые раскрыли механизм, посредством которого фермент SIRT6 контролирует термогенез — процесс производства тепла за счет окисления жирных кислот в бурой жировой ткани. Исследование, опубликованное в Science Signaling, демонстрирует, что SIRT6 в макрофагах, ассоциированных с симпатической нервной системой (СНС), регулирует уровень норадреналина — ключевого стимулятора термогенеза. Это открытие предлагает новые подходы к борьбе с ожирением и метаболическими нарушениями.
Термогенез и ожирение
Бурая жировая ткань (БЖТ) играет критическую роль в энергетическом балансе организма. В отличие от белого жира, запасающего липиды, БЖТ активирует несократительный термогенез — процесс, при котором митохондриальный белок термогенин (UCP1) разобщает окислительное фосфорилирование и клеточное дыхание, преобразуя энергию субстратов в тепло. Этот механизм запускается под действием холода или норадреналина — нейромедиатора СНС.
Ожирение, связанное с дисбалансом потребления и расхода энергии, подавляет активность БЖТ. Стимуляция термогенеза рассматривается как перспективная стратегия для лечения метаболических заболеваний. Однако до сих пор оставалось неясным, как макрофаги, иммунные клетки в жировой ткани, влияют на этот процесс.
SIRT6 как молекулярный переключатель норадреналина
SIRT6 — фермент класса сиртуинов, известный как деацетилаза гистонов H3K9 и H3K56. Он регулирует экспрессию генов, участвующих в метаболизме, репарации ДНК и старении. Ученые создали линию мышей с нокаутом SIRT6 в макрофагах и обнаружили:
Эти данные указывают, что SIRT6 в макрофагах необходим для поддержания пула норадреналина, активирующего UCP1.
Механизм регуляции: от гистонов к транспортерам
Норадреналин в БЖТ поглощается макрофагами через транспортер SLC6A2 и расщепляется ферментом моноаминоксидазой А (MAOA). У мышей без SIRT6 в макрофагах:
Таким образом, SIRT6 действует как эпигенетический репрессор: его деацетилазная активность подавляет гены, ответственные за клиренс норадреналина, сохраняя его уровень, необходимый для активации UCP1.
Клинические перспективы и ограничения
Открытие роли SIRT6 в регуляции норадреналина открывает пути для таргетной терапии ожирения. Потенциальные стратегии включают:
Однако остаются вопросы. Во-первых, экспрессия MAOA в человеческих макрофагах значительно ниже, чем в мышиных, что ставит под сомнение универсальность механизма. Во-вторых, неясно, влияет ли SIRT6 на другие компоненты СНС или адипоциты напрямую.
Заключение
Исследование впервые демонстрирует, что SIRT6 в макрофагах служит критическим регулятором термогенеза, контролируя доступность норадреналина для БЖТ. Это подчеркивает роль иммунных клеток в метаболизме и предлагает новые мишени для борьбы с ожирением. Дальнейшие работы должны определить, можно ли модулировать этот путь у людей, а также изучить взаимодействие SIRT6 с другими компонентами энергетического гомеостаза. Как отмечают авторы, «понимание эпигенетического контроля термогенеза — ключ к разработке методов, которые превратят бурый жир в союзника против метаболических болезней».
Дата публикации: 19.03.2025
Первоисточник:
Wang W. et al. Myeloid sirtuin 6 deficiency causes obesity in mice by inducing norepinephrine degradation to limit thermogenic tissue function. Sci Signal. 2025 Mar 11;18(877):eadl6441. doi: 10.1126/scisignal.adl6441. Epub 2025 Mar 11. PMID: 40067908.
https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adl6441
Китайские ученые раскрыли механизм, посредством которого фермент SIRT6 контролирует термогенез — процесс производства тепла за счет окисления жирных кислот в бурой жировой ткани. Исследование, опубликованное в Science Signaling, демонстрирует, что SIRT6 в макрофагах, ассоциированных с симпатической нервной системой (СНС), регулирует уровень норадреналина — ключевого стимулятора термогенеза. Это открытие предлагает новые подходы к борьбе с ожирением и метаболическими нарушениями.
Термогенез и ожирение
Бурая жировая ткань (БЖТ) играет критическую роль в энергетическом балансе организма. В отличие от белого жира, запасающего липиды, БЖТ активирует несократительный термогенез — процесс, при котором митохондриальный белок термогенин (UCP1) разобщает окислительное фосфорилирование и клеточное дыхание, преобразуя энергию субстратов в тепло. Этот механизм запускается под действием холода или норадреналина — нейромедиатора СНС.
Ожирение, связанное с дисбалансом потребления и расхода энергии, подавляет активность БЖТ. Стимуляция термогенеза рассматривается как перспективная стратегия для лечения метаболических заболеваний. Однако до сих пор оставалось неясным, как макрофаги, иммунные клетки в жировой ткани, влияют на этот процесс.
SIRT6 как молекулярный переключатель норадреналина
SIRT6 — фермент класса сиртуинов, известный как деацетилаза гистонов H3K9 и H3K56. Он регулирует экспрессию генов, участвующих в метаболизме, репарации ДНК и старении. Ученые создали линию мышей с нокаутом SIRT6 в макрофагах и обнаружили:
- Снижение уровня норадреналина в БЖТ на 40% по сравнению с контрольной группой.
- Нарушение термогенеза: мыши демонстрировали гипотермию при воздействии холода (4°C) — их температура тела падала на 2–3°C.
- Метаболические нарушения: быстрый набор веса на высокожировой диете, резистентность к инсулину, уменьшение количества митохондрий в адипоцитах.
Эти данные указывают, что SIRT6 в макрофагах необходим для поддержания пула норадреналина, активирующего UCP1.
Механизм регуляции: от гистонов к транспортерам
Норадреналин в БЖТ поглощается макрофагами через транспортер SLC6A2 и расщепляется ферментом моноаминоксидазой А (MAOA). У мышей без SIRT6 в макрофагах:
- Ацетилирование гистонов H3K9 в промоторах генов SLC6A2 и MAOA увеличивалось на 50%, что усиливало их экспрессию.
- Повышенный захват и деградация норадреналина макрофагами снижали его доступность для адипоцитов, подавляя термогенез.
Таким образом, SIRT6 действует как эпигенетический репрессор: его деацетилазная активность подавляет гены, ответственные за клиренс норадреналина, сохраняя его уровень, необходимый для активации UCP1.
Клинические перспективы и ограничения
Открытие роли SIRT6 в регуляции норадреналина открывает пути для таргетной терапии ожирения. Потенциальные стратегии включают:
- Активаторы SIRT6: малые молекулы, усиливающие деацетилазную активность фермента.
- Ингибиторы SLC6A2/MAOA: препараты, блокирующие захват и расщепление норадреналина в макрофагах.
Однако остаются вопросы. Во-первых, экспрессия MAOA в человеческих макрофагах значительно ниже, чем в мышиных, что ставит под сомнение универсальность механизма. Во-вторых, неясно, влияет ли SIRT6 на другие компоненты СНС или адипоциты напрямую.
Заключение
Исследование впервые демонстрирует, что SIRT6 в макрофагах служит критическим регулятором термогенеза, контролируя доступность норадреналина для БЖТ. Это подчеркивает роль иммунных клеток в метаболизме и предлагает новые мишени для борьбы с ожирением. Дальнейшие работы должны определить, можно ли модулировать этот путь у людей, а также изучить взаимодействие SIRT6 с другими компонентами энергетического гомеостаза. Как отмечают авторы, «понимание эпигенетического контроля термогенеза — ключ к разработке методов, которые превратят бурый жир в союзника против метаболических болезней».
Дата публикации: 19.03.2025
Первоисточник:
Wang W. et al. Myeloid sirtuin 6 deficiency causes obesity in mice by inducing norepinephrine degradation to limit thermogenic tissue function. Sci Signal. 2025 Mar 11;18(877):eadl6441. doi: 10.1126/scisignal.adl6441. Epub 2025 Mar 11. PMID: 40067908.
https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adl6441