Гипоксия — недостаток кислорода в тканях — играет ключевую роль в прогрессировании рака, способствуя метастазированию и устойчивости опухолей к терапии. Однако точное измерение гипоксического статуса остается сложной задачей, что ограничивает применение таргетных методов лечения. В новом исследовании, опубликованном в Cell Genomics, международная команда ученых провела масштабный анализ 70 генетических сигнатур гипоксии, чтобы определить наиболее эффективные маркеры для лабораторного и клинического использования.
Методология исследования
Ученые проанализировали данные 104 клеточных линий и 5407 клинических образцов опухолей из 10 типов рака, включая молочную железу, легкие и предстательную железу. Сигнатуры — наборы генов, активируемых в условиях гипоксии — оценивались с помощью 14 методов суммирования экспрессии, таких как среднее значение (mean), медиана (median) и межквартильное среднее (IQM). Для проверки значимости сигнатур их сравнивали с 472 миллионами случайных генетических наборов (RGS) аналогичной длины.
Методология исследования
Ученые проанализировали данные 104 клеточных линий и 5407 клинических образцов опухолей из 10 типов рака, включая молочную железу, легкие и предстательную железу. Сигнатуры — наборы генов, активируемых в условиях гипоксии — оценивались с помощью 14 методов суммирования экспрессии, таких как среднее значение (mean), медиана (median) и межквартильное среднее (IQM). Для проверки значимости сигнатур их сравнивали с 472 миллионами случайных генетических наборов (RGS) аналогичной длины.
Ключевые результаты
Клинические перспективы
Исследование предлагает четкие рекомендации:
Значимость работы
Это первое исследование, систематически сравнивающее столь большое число сигнатур и методов анализа. Результаты не только устраняют неоднозначность в выборе инструментов, но и предоставляют алгоритм для валидации новых сигнатур через сравнение с RGS. Внедрение этих рекомендаций может повысить эффективность клинических испытаний гипоксия-активных препаратов, активируемых гипоксией, таких как ниморазол, и улучшить персонализированный подход в онкологии.
- В клеточных моделях сигнатура Tardon/IQM, разработанная на основе глиобластомы, продемонстрировала наивысшую точность (94%) в различении гипоксических и нормоксических условий. Она сохраняла эффективность даже в данных single-cell RNA-seq, что подтверждает ее универсальность.
- В клинических образцах сигнатуры Buffa/mean (51 ген) и Ragnum/IQM (32 гена), созданные на основе данных пациентов, показали лучшую прогностическую ценность. Например, Buffa/mean была значимо связана с выживаемостью при раке молочной железы (BRCA), легких (LUAD) и печени (LIHC).
- Методы суммирования существенно влияли на результаты. Например, использование IQM повышало точность сигнатур на 20–30% по сравнению с методами вроде ssGSEA.
Клинические перспективы
Исследование предлагает четкие рекомендации:
- Для лабораторных исследований оптимальна комбинация Tardon/IQM, обеспечивающая высокую воспроизводимость в условиях in vitro.
- В клинической практике сигнатуры Buffa/mean и Ragnum/IQM подходят для стратификации пациентов и отбора кандидатов на гипоксия-таргетную терапию. Авторы также предложили использовать порог 80-го перцентиля для выделения групп с высоким гипоксическим статусом.
Значимость работы
Это первое исследование, систематически сравнивающее столь большое число сигнатур и методов анализа. Результаты не только устраняют неоднозначность в выборе инструментов, но и предоставляют алгоритм для валидации новых сигнатур через сравнение с RGS. Внедрение этих рекомендаций может повысить эффективность клинических испытаний гипоксия-активных препаратов, активируемых гипоксией, таких как ниморазол, и улучшить персонализированный подход в онкологии.
Дата публикации: 05.02.2025
Первоисточник:
DiGiovannantonioM. etal. Defining hypoxia in cancer: A landmark evaluation of hypoxia gene expression signatures. Cell Genom. 2025 Jan 30:100764. doi: 10.1016/j.xgen.2025.100764. Epub ahead of print. PMID: 39892389.
https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00020-5
Первоисточник:
DiGiovannantonioM. etal. Defining hypoxia in cancer: A landmark evaluation of hypoxia gene expression signatures. Cell Genom. 2025 Jan 30:100764. doi: 10.1016/j.xgen.2025.100764. Epub ahead of print. PMID: 39892389.
https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00020-5