Тромбоцитарный фактор роста способствует восстановлению спинного мозга
Проблема: рубец как барьер для регенерации
Травма спинного мозга (ТСМ) приводит к необратимому параличу из-за образования рубцовой ткани, которая блокирует рост аксонов — длинных отростков нейронов, передающих сигналы. Центральную роль в этом процессе играют перициты— клетки, окружающие капилляры. Они мигрируют в зону повреждения, участвуя в ангиогенезе, но одновременно формируют плотный матрикс, препятствующий регенерации. Исследователи из США и Великобритании выяснили, как перенаправить активность перицитов в прорегенеративное русло с помощью тромбоцитарного фактора роста PDGF-BB. Результаты опубликованы в Science Translational Medicine.
Травма спинного мозга (ТСМ) приводит к необратимому параличу из-за образования рубцовой ткани, которая блокирует рост аксонов — длинных отростков нейронов, передающих сигналы. Центральную роль в этом процессе играют перициты— клетки, окружающие капилляры. Они мигрируют в зону повреждения, участвуя в ангиогенезе, но одновременно формируют плотный матрикс, препятствующий регенерации. Исследователи из США и Великобритании выяснили, как перенаправить активность перицитов в прорегенеративное русло с помощью тромбоцитарного фактора роста PDGF-BB. Результаты опубликованы в Science Translational Medicine.
Перициты
Перициты, экспрессирующие маркеры PDGFrβ (рецептор тромбоцитарного фактора роста β), десмин и CD13, регулируют стабильность капилляров и гематоэнцефалический барьер. После ТСМ они:
1) Мигрируют в очаг повреждения уже через 72 часа, формируя новые сосуды.
2) Нарушают архитектуру микрососудов: 30% новообразованных капилляров теряют клаудин-5 (белок плотных контактов), вследствие чего повышается проницаемость сосудов, что, в свою очередь, усиливает воспаление.
В экспериментах с культурой клеток перициты подавляли рост аксонов нейронов ганглиев дорсальных корешков (DRG):
· Кальциевая сигнализация в нейронах снижалась на 50%;
· Аксоны останавливали рост на перицитах, образуя аномальные структуры.
Перициты, экспрессирующие маркеры PDGFrβ (рецептор тромбоцитарного фактора роста β), десмин и CD13, регулируют стабильность капилляров и гематоэнцефалический барьер. После ТСМ они:
1) Мигрируют в очаг повреждения уже через 72 часа, формируя новые сосуды.
2) Нарушают архитектуру микрососудов: 30% новообразованных капилляров теряют клаудин-5 (белок плотных контактов), вследствие чего повышается проницаемость сосудов, что, в свою очередь, усиливает воспаление.
В экспериментах с культурой клеток перициты подавляли рост аксонов нейронов ганглиев дорсальных корешков (DRG):
· Кальциевая сигнализация в нейронах снижалась на 50%;
· Аксоны останавливали рост на перицитах, образуя аномальные структуры.
PDGF-BB: перепрограммирование перицитов
Тромбоцитарный фактор роста PDGF-BB известен своей ролью в ангиогенезе. Ученые предположили, что он может модулировать функцию перицитов.
На первом этапе (эксперименты in vitro) PDGF-BB добавляли в культуру перицитов и нейронов DRG. При этом рост аксонов восстановился до уровня контроля, а электрофизиологическую активность нейронов нормализовалась.
На втором этапе (эксперименты in vivo) мышам с торакальной ТСМ вводили PDGF-BB непосредственно в зону повреждения на 7-й день. Через 28 дней наблюдали:
1) Формирование «клеточных мостиков»: Перициты выстраивались в направленные структуры, облегчая прорастание аксонов через рубец.
2) Восстановление сосудов: Увеличивалась экспрессия клаудина-5, снижалась проницаемость капилляров.
Тромбоцитарный фактор роста PDGF-BB известен своей ролью в ангиогенезе. Ученые предположили, что он может модулировать функцию перицитов.
На первом этапе (эксперименты in vitro) PDGF-BB добавляли в культуру перицитов и нейронов DRG. При этом рост аксонов восстановился до уровня контроля, а электрофизиологическую активность нейронов нормализовалась.
На втором этапе (эксперименты in vivo) мышам с торакальной ТСМ вводили PDGF-BB непосредственно в зону повреждения на 7-й день. Через 28 дней наблюдали:
1) Формирование «клеточных мостиков»: Перициты выстраивались в направленные структуры, облегчая прорастание аксонов через рубец.
2) Восстановление сосудов: Увеличивалась экспрессия клаудина-5, снижалась проницаемость капилляров.
Механизм действия:
Анализ РНК перицитов после обработки PDGF-BB выявил изменения в генах, связанных с:
· Внеклеточным матриксом (коллагены, фибронектин);
· Клеточной адгезией (интегрины, кадгерины);
· Ангиогенезом (VEGF, Angiopoietin).
При этом идентичность перицитов (экспрессия PDGFrβ, десмина) сохранялась, что минимизирует риски побочных эффектов.
Анализ РНК перицитов после обработки PDGF-BB выявил изменения в генах, связанных с:
· Внеклеточным матриксом (коллагены, фибронектин);
· Клеточной адгезией (интегрины, кадгерины);
· Ангиогенезом (VEGF, Angiopoietin).
При этом идентичность перицитов (экспрессия PDGFrβ, десмина) сохранялась, что минимизирует риски побочных эффектов.
Функциональное восстановление
Для оценки эффективности PDGF-BB провели серию тестов:
1) Электрофизиология: Стимуляция сенсорных аксонов выше зоны повреждения вызывала усиленный сигнал ниже у получивших PDGF-BB мышей, указывая на частичное восстановление проводящих путей.
2) Моторные тесты:
a. Высота шага задних конечностей восстановилась до 80% от нормы;
b. Снизилась механическая гиперчувствительность — маркер хронической боли.
Для оценки эффективности PDGF-BB провели серию тестов:
1) Электрофизиология: Стимуляция сенсорных аксонов выше зоны повреждения вызывала усиленный сигнал ниже у получивших PDGF-BB мышей, указывая на частичное восстановление проводящих путей.
2) Моторные тесты:
a. Высота шага задних конечностей восстановилась до 80% от нормы;
b. Снизилась механическая гиперчувствительность — маркер хронической боли.
Перспективы:
1) Оптимизация времени введения: Раннее (в первые 72 часа) или отсроченное применение PDGF-BB?
2) Системы доставки: Гидрогели с контролируемым высвобождением для пролонгированного действия.
3) Комбинации с другими терапиями: Нейропротективные препараты + PDGF-BB для синергетического эффекта.
Выводы
Исследование впервые показало, что перициты — не просто «строители» рубца, но и потенциальные союзники регенерации. PDGF-BB переключает их фенотип с препятствующего на поддерживающий, открывая путь для аксонального роста. Хотя до клинических испытаний еще далеко, работа закладывает основу для принципиально нового подхода к лечению ТСМ, направленного на микрососудистую нишу.
1) Оптимизация времени введения: Раннее (в первые 72 часа) или отсроченное применение PDGF-BB?
2) Системы доставки: Гидрогели с контролируемым высвобождением для пролонгированного действия.
3) Комбинации с другими терапиями: Нейропротективные препараты + PDGF-BB для синергетического эффекта.
Выводы
Исследование впервые показало, что перициты — не просто «строители» рубца, но и потенциальные союзники регенерации. PDGF-BB переключает их фенотип с препятствующего на поддерживающий, открывая путь для аксонального роста. Хотя до клинических испытаний еще далеко, работа закладывает основу для принципиально нового подхода к лечению ТСМ, направленного на микрососудистую нишу.
Первоисточник:
Sun W. et al. In vivo programming of adult pericytes aids axon regeneration by providing cellular bridges for SCI repair. Mol Ther. 2025 Apr 18:S1525-0016(25)00294-1. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.04.020. Epub ahead of print. PMID: 40253585.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001625002941
Sun W. et al. In vivo programming of adult pericytes aids axon regeneration by providing cellular bridges for SCI repair. Mol Ther. 2025 Apr 18:S1525-0016(25)00294-1. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.04.020. Epub ahead of print. PMID: 40253585.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001625002941