Нейрогенез против болезни Хантингтона
Болезнь Хантингтона: вызов без терапии
Болезнь Хантингтона — наследственное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутацией в гене HTT. Накопление патологического белка хантингтина приводит к гибели средних шипиковых нейронов (MSN) в стриатуме (полосатом теле) — области мозга, регулирующей двигательные функции и когнитивные процессы. Потеря MSN вызывает неконтролируемые движения, когнитивный дефицит и психические расстройства. Эффективной терапии не существует, но новое исследование, опубликованное в Cell Reports, предлагает революционный подход: стимуляцию нейрогенеза в поврежденных зонах мозга.
BDNF и Noggin как ключи к нейрогенезу
У взрослых млекопитающих нейрогенез (образование новых нейронов) в норме ограничен гиппокампом и обонятельной луковицей. Однако ученые из США доказали, что введение нейротрофического фактора BDNF и белка Noggin в желудочки мозга мышей с моделью болезни Хантингтона запускает нейрогенез в стриатуме — зоне, где при заболевании гибнут MSN.
Ранее комбинация этих факторов замедляла прогрессирование болезни у животных, но оставалось неясным: способны ли новые нейроны интегрироваться в сложные нейронные сети и восстанавливать утраченные функции.
Результаты:
С помощью генетических меток и ретровирусной трассировки ученые проследили судьбу новых нейронов. Оказалось, что индуцированные BDNF и Noggin средние шипиковые нейроны:
Для проверки работоспособности новых нейронов использовали оптогенетику:
3. Влияние на поведение
Чтобы напрямую связать нейрогенез с двигательными функциями, применили хемогенетику:
Парадокс хантингтина
Интересно, что новые MSN также экспрессируют мутантный хантингтин. Однако их «молодость», вероятно, временно защищает от дегенерации. Это согласуется с гипотезой о том, что патологические эффекты хантингтина накапливаются с возрастом нейронов.
Перспективы: от мышей к людям
Нейрогенез во взрослом мозге сохраняется у приматов, включая человека, что открывает путь для клинического применения метода. Однако ключевые вопросы остаются:
Заключение
Исследование доказывает, что эндогенный нейрогенез можно направить на восстановление специфических нейронных популяций даже при нейродегенеративных заболеваниях. Хотя до клиники еще далеко, работа закладывает основу для разработки методов регенеративной терапии не только при болезни Хантингтона, но и при других патологиях, связанных с потерей нейронов, таких как Паркинсон или Хорея. Следующий шаг — поиск способов таргетной доставки BDNF и Nogginв мозг человека и оптимизация их дозировок для долгосрочного эффекта.
Дата публикации: 2025.04.15
Первоисточник:
Cano J.C. et al. Newly generated striatal neurons rescue motor circuitry in a Huntington's disease mouse model. Cell Rep. 2025 Apr 5:115440. doi: 10.1016/j.celrep.2025.115440. Epub ahead of print. PMID: 40199324.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725002116
Болезнь Хантингтона: вызов без терапии
Болезнь Хантингтона — наследственное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутацией в гене HTT. Накопление патологического белка хантингтина приводит к гибели средних шипиковых нейронов (MSN) в стриатуме (полосатом теле) — области мозга, регулирующей двигательные функции и когнитивные процессы. Потеря MSN вызывает неконтролируемые движения, когнитивный дефицит и психические расстройства. Эффективной терапии не существует, но новое исследование, опубликованное в Cell Reports, предлагает революционный подход: стимуляцию нейрогенеза в поврежденных зонах мозга.
BDNF и Noggin как ключи к нейрогенезу
У взрослых млекопитающих нейрогенез (образование новых нейронов) в норме ограничен гиппокампом и обонятельной луковицей. Однако ученые из США доказали, что введение нейротрофического фактора BDNF и белка Noggin в желудочки мозга мышей с моделью болезни Хантингтона запускает нейрогенез в стриатуме — зоне, где при заболевании гибнут MSN.
- BDNF поддерживает выживание и дифференцировку нейронов;
- Noggin блокирует путь BMP (bone morphogenetic protein), препятствуя превращению нейральных стволовых клеток в глию и стимулируя нейрогенез.
Ранее комбинация этих факторов замедляла прогрессирование болезни у животных, но оставалось неясным: способны ли новые нейроны интегрироваться в сложные нейронные сети и восстанавливать утраченные функции.
Результаты:
- Анатомическая интеграция
С помощью генетических меток и ретровирусной трассировки ученые проследили судьбу новых нейронов. Оказалось, что индуцированные BDNF и Noggin средние шипиковые нейроны:
- Получают сигналы от тех же регионов, что и «родные» нейроны: коры, таламуса и черной субстанции;
- Формируют аксоны, направленные к бледному шару — ключевой мишени стриатума в системе базальных ганглиев.
- Функциональная активность
Для проверки работоспособности новых нейронов использовали оптогенетику:
- Световая стимуляция корковых нейронов активировала вновь образованные MSN, подтвердив наличие функциональных синаптических связей;
- Электрофизиологические записи показали, что новые клетки обладают свойствами зрелых MSN.
3. Влияние на поведение
Чтобы напрямую связать нейрогенез с двигательными функциями, применили хемогенетику:
- Во вновь образованных нейронах экспрессировали рецепторы DREADD, активируемые клозапин-N-оксидом (CNO);
- Введение CNO вызывало асимметричные движения и вращение мышей, что доказало: новые MSN встраиваются в моторные цепи и модулируют поведение.
Парадокс хантингтина
Интересно, что новые MSN также экспрессируют мутантный хантингтин. Однако их «молодость», вероятно, временно защищает от дегенерации. Это согласуется с гипотезой о том, что патологические эффекты хантингтина накапливаются с возрастом нейронов.
Перспективы: от мышей к людям
Нейрогенез во взрослом мозге сохраняется у приматов, включая человека, что открывает путь для клинического применения метода. Однако ключевые вопросы остаются:
- Долговечность нейронов: Сколько продержатся новые MSN под действием мутантного хантингтина?
- Безопасность: Не приведет ли стимуляция нейрогенеза к неконтролируемому росту клеток?
- Масштабирование: Можно ли воссоздать сложные нейронные цепи в крупном мозге человека?
Заключение
Исследование доказывает, что эндогенный нейрогенез можно направить на восстановление специфических нейронных популяций даже при нейродегенеративных заболеваниях. Хотя до клиники еще далеко, работа закладывает основу для разработки методов регенеративной терапии не только при болезни Хантингтона, но и при других патологиях, связанных с потерей нейронов, таких как Паркинсон или Хорея. Следующий шаг — поиск способов таргетной доставки BDNF и Nogginв мозг человека и оптимизация их дозировок для долгосрочного эффекта.
Дата публикации: 2025.04.15
Первоисточник:
Cano J.C. et al. Newly generated striatal neurons rescue motor circuitry in a Huntington's disease mouse model. Cell Rep. 2025 Apr 5:115440. doi: 10.1016/j.celrep.2025.115440. Epub ahead of print. PMID: 40199324.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725002116