В условиях глобальной эпидемии ожирения и метаболически-ассоциированной жировой болезни печени (MASLD) поиск мишеней для терапии стал ключевой задачей современной медицины. Казалось бы, механизм прост: избыток калорий преобразуется в липиды, которые запасаются в жировых клетках и гепатоцитах. Однако глубинные биохимические пути, регулирующие этот процесс, остаются во многом загадкой. Прорывное исследование, опубликованное в журнале Science Signaling, проливает свет на неожиданного регулятора липогенеза – фермент SCoR2. Оказывается, именно его активность может быть тем самым внутренним «переключателем», который определяет, накопит ли организм избыточный жир.
Связь фермента с ожирением
Началось всё с анализа больших генетических данных. Учёные, используя метод полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), обнаружили любопытную закономерность. Определённый однонуклеотидный вариант последовательности (SNV) в промоторной области гена SCoR2, отвечающего за производство одноимённого фермента, был статистически связан с более высоким индексом массы тела у людей. Вариант промотора, содержащий данный SNV, назвали SCoR2T>G, повышал активность гена. Дальнейшие исследования на тканях подтвердили, что чем выше экспрессия SCoR2 в адипоцитах, тем больше их размер. Организм с активным ферментом был генетически предрасположен к накоплению жира.
Устойчивость к диете
Чтобы доказать причинно-следственную связь, исследователи создали линию мышей с нокаутом гена SCoR2 (модель SCoR2−/−). Этих грызунов и их обычных сородичей посадили на два варианта калорийной диеты: классическую высокожировую и так называемую «западную», богатую и жирами, и сахарозой. Результат был поразительным. Мыши, лишённые фермента SCoR2, демонстрировали выраженную резистентность к ожирению. Они не набирали лишний вес, хотя ели столько же, сколько и контрольная группа. Важно, что аналогичный защитный эффект был достигнут и у обычных мышей, получавших низкомолекулярный ингибитор SCoR2. Это чётко указало на сам фермент как на терапевтическую мишень.
Поиск мишени фермента
Фермент SCoR2 относится к классу денитрозилаз – его функция заключается в удалении S-нитрозильных (SNO) групп с других белков, что меняет их свойства. Чтобы понять, как SCoR2 влияет на ожирение, нужно было найти его ключевую мишень в жировых клетках. С помощью методов коиммунопреципитации и масс-спектрометрии учёные выявили главного «партнёра» – белок миозин 9 (Myh9), изоформу немышечного миозина II. Этот белок известен своей ролью в организации клеточного каркаса и регуляции различных внутриклеточных процессов, включая липогенез.
Дальнейшие эксперименты раскрыли изящный механизм. В норме активный SCoR2 «чистит» миозин Myh9, удаляя с него нитрозильную метку (SNO-группу). Это состояние белка способствует активному синтезу новых липидов. Однако, когда SCoR2 отсутствует или заблокирован, миозин Myh9 остаётся нитрозилированным. Такая модифицированная форма запускает сборку актомиозиновых структур, что физически мешает работе de novo липогенеза. Синтез жиров в клетке замедляется. Именно это и происходило в адипоцитах мышей-нокаутов: накопление нитрозилированного Myh9 действовало как стоп-кран для производства липидов.
Побочный эффект – защита печени
Один из самых серьёзных спутников ожирения – жировая болезнь печени (MASLD). Тем интереснее, что мыши с отключённым геном SCoR2 были защищены не только от набора веса, но и от развития стеатоза (ожирения печени), а также от повреждения гепатоцитов на фоне высокожировой диеты. Это логично, поскольку путь de novo липогенеза активен и в печени. Ингибирование этого общего для жировой ткани и печени процесса через мишень SCoR2/Myh9 даёт двойной терапевтический потенциал.
Перспективы: от лаборатории к клинике
Работа американских исследователей впервые устанавливает прямую связь между денитрозилирующей активностью SCoR2, состоянием миозина Myh9 и скоростью синтеза жиров в организме. Фермент SCoR2 предстаёт в роли центрального регулятора энергетического баланса, влияющего на дифференцировку жировых клеток, липогенез и окисление жирных кислот. Блокирование этого фермента, как генетическими методами, так и фармакологическими ингибиторами, открывает новое стратегическое направление в борьбе с метаболическими заболеваниями. Возможно, в будущем терапия, нацеленная на молекулярный «выключатель» липогенеза, поможет эффективно противостоять и ожирению, и его опасным осложнениям.