Кооперация раковых клеток: новая мишень для терапии
Ученые обнаружили, что злокачественные клетки в опухолях используют коллективные стратегии для выживания в условиях дефицита питательных веществ, что открывает новые возможности для лечения. Исследование, опубликованное в Nature, показывает, что ключевую роль в этом процессе играет фермент CNDP2, а его подавление приводит к резкому сокращению роста опухолей.
Конкуренция vs кооперация: парадигма опухолевой эволюции
Традиционно считается, что раковые клетки выживают за счет агрессивной конкуренции за ресурсы. Однако авторы работы продемонстрировали, что в условиях стресса, характерного для опухолевого микроокружения (низкий уровень кислорода, дефицит аминокислот), клетки переключаются на кооперативную стратегию. Это явление, известное в экологии как эффект Олли, предполагает, что выживаемость популяции зависит от ее плотности: ниже критического порога численности коллапс неизбежен.
Механизм коллективного питания
Опухолевые клетки сталкиваются с острым дефицитом глутамина — аминокислоты, критически важной для их метаболизма. Ученые выяснили, что вместо конкуренции за свободный глутамин клетки совместно расщепляют внеклеточные олигопептиды (короткие белковые цепи) с помощью секретируемой аминопептидазы CNDP2. Этот фермент гидролизует пептиды до свободных аминокислот, создавая «общественный ресурс», доступный всем клеткам в микроокружении.
Эксперименты на культурах клеток меланомы, рака легких и молочной железы подтвердили, что:
От лаборатории к клинике: терапевтический потенциал
На моделях мышей с ксенотрансплантатами рака легких подавление CNDP2 привело к драматическим результатам:
Интересно, что здоровые ткани практически не зависят от этого механизма, что минимизирует побочные эффекты. Авторы также обнаружили, что клетки, сохраняющие CNDP2, эволюционно доминируют в опухоли, вытесняя клетки без данного фермента, что подтверждает жизнеспособность кооперации как стратегии.
Эволюционные параллели и перспективы
Этот механизм напоминает симбиотические взаимодействия у микроорганизмов, например, коллективное расщепление сахарозы у дрожжей. Открытие подчеркивает, что экологические принципы применимы к пониманию опухолевой биологии.
«CNDP2 — ахиллесова пята опухолей с метаболическим стрессом, — комментирует Карлос Кармона-Фонтейн, ведущий автор работы. — Наши данные показывают, что таргетинг кооперативных механизмов может стать новым направлением в терапии, особенно для пациентов с резистентными формами рака».
Следующие шаги включают разработку более специфичных ингибиторов CNDP2 и клинические испытания комбинаций с существующими методами лечения. Это исследование меняет представление о раке не просто как о наборе мутировавших клеток, а как о сложной экосистеме, где сотрудничество становится оружием выживания.
Ученые обнаружили, что злокачественные клетки в опухолях используют коллективные стратегии для выживания в условиях дефицита питательных веществ, что открывает новые возможности для лечения. Исследование, опубликованное в Nature, показывает, что ключевую роль в этом процессе играет фермент CNDP2, а его подавление приводит к резкому сокращению роста опухолей.
Конкуренция vs кооперация: парадигма опухолевой эволюции
Традиционно считается, что раковые клетки выживают за счет агрессивной конкуренции за ресурсы. Однако авторы работы продемонстрировали, что в условиях стресса, характерного для опухолевого микроокружения (низкий уровень кислорода, дефицит аминокислот), клетки переключаются на кооперативную стратегию. Это явление, известное в экологии как эффект Олли, предполагает, что выживаемость популяции зависит от ее плотности: ниже критического порога численности коллапс неизбежен.
Механизм коллективного питания
Опухолевые клетки сталкиваются с острым дефицитом глутамина — аминокислоты, критически важной для их метаболизма. Ученые выяснили, что вместо конкуренции за свободный глутамин клетки совместно расщепляют внеклеточные олигопептиды (короткие белковые цепи) с помощью секретируемой аминопептидазы CNDP2. Этот фермент гидролизует пептиды до свободных аминокислот, создавая «общественный ресурс», доступный всем клеткам в микроокружении.
Эксперименты на культурах клеток меланомы, рака легких и молочной железы подтвердили, что:
- Плотность популяции определяет успех: при низкой плотности клетки погибают, так как концентрация высвобождаемых аминокислот недостаточна для преодоления порога транспорта.
- CNDP2 — ключевой игрок: его нокаут или ингибирование препаратом бестатином блокирует рост даже в присутствии пептидов.
- Мутации KEAP1 усиливают зависимость от кооперации: такие клетки, часто встречающиеся при раке легких, демонстрируют повышенный «порог Олли» из-за ускоренного метаболизма.
От лаборатории к клинике: терапевтический потенциал
На моделях мышей с ксенотрансплантатами рака легких подавление CNDP2 привело к драматическим результатам:
- Генетический нокаут CNDP2 предотвратил формирование опухолей у 60% животных.
- Бестатин (уже одобренный в Японии как адъювант химиотерапии) и его PEG-модифицированные аналоги снизили объем опухолей на 70% без выраженной токсичности.
- Эффект усиливался на фоне диеты с дефицитом глицина и серина, что актуально для пациентов с мутациями KEAP1.
Интересно, что здоровые ткани практически не зависят от этого механизма, что минимизирует побочные эффекты. Авторы также обнаружили, что клетки, сохраняющие CNDP2, эволюционно доминируют в опухоли, вытесняя клетки без данного фермента, что подтверждает жизнеспособность кооперации как стратегии.
Эволюционные параллели и перспективы
Этот механизм напоминает симбиотические взаимодействия у микроорганизмов, например, коллективное расщепление сахарозы у дрожжей. Открытие подчеркивает, что экологические принципы применимы к пониманию опухолевой биологии.
«CNDP2 — ахиллесова пята опухолей с метаболическим стрессом, — комментирует Карлос Кармона-Фонтейн, ведущий автор работы. — Наши данные показывают, что таргетинг кооперативных механизмов может стать новым направлением в терапии, особенно для пациентов с резистентными формами рака».
Следующие шаги включают разработку более специфичных ингибиторов CNDP2 и клинические испытания комбинаций с существующими методами лечения. Это исследование меняет представление о раке не просто как о наборе мутировавших клеток, а как о сложной экосистеме, где сотрудничество становится оружием выживания.
Дата публикации: 13.02.2025
Первоисточник:
Guzelsoy G. er al. Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer. Nature. 2025 Feb 19. doi: 10.1038/s41586-025-08588-w. Epub ahead of print. PMID: 39972131.
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08588-w
Первоисточник:
Guzelsoy G. er al. Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer. Nature. 2025 Feb 19. doi: 10.1038/s41586-025-08588-w. Epub ahead of print. PMID: 39972131.
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08588-w